吡格列酮对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝功能和血清相关因子的影响

周 群，王立静

（昌江医疗集团昌江黎族自治县中西医结合医院内分泌科，海南昌江 572700）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）属慢性代谢性疾病，近年来随着人们生活方式的改变，其发病率呈上升趋势[1]。T2DM的发生与胰岛素分泌不足密切相关，随着病情进展，T2DM可累及全身各脏器，出现各种合并症，影响患者生活质量和预后。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是非酒精因素诱发的肝细胞内脂质沉积，临床报道显示，T2DM和NAFLD可合并发病，但目前对其具体发病机制尚未完全阐明[2-3]。二甲双胍是目前临床治疗T2DM的一线药物，已取得一定成效。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1类似物，是近年来用于治疗T2DM的新药[4]。另外，吡格列酮为胰岛素增敏剂，有助于改善脂质代谢，对T2DM治疗有积极作用。本研究分析吡格列酮的应用效果，观察两种治疗方案干预前后肝功能和血清相关因子变化水平，为优化临床治疗方案提供依据，介绍如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2021年4月昌江医疗集团昌江黎族自治县中西医结合医院收治的78例T2DM合并NAFLD患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各39例。观察组患者中男性21例，女性18例；年龄23～66岁，平均年龄（47.79±10.26）岁；病程1～6年，平均病程（4.39±1.06）年；脂肪肝程度：轻度11例，中度15例，重度13例；合并症：高血压14例，冠心病12例。对照组患者中男性24例，女性15例；年龄25～63岁，平均年龄（48.08±11.12）岁；病程1～7年，平均病程（4.50±1.03）年；脂肪肝程度：轻度10例，中度16例，重度13例；合并症：高血压12例，冠心病10例。两组患者性别、年龄、T2DM病程、脂肪肝程度及合并症资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），组间具有可比性。本研究经昌江医疗集团昌江黎族自治县中西医结合医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均知晓研究内容并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]中T2DM的诊断标准和《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[6]中NAFLD的诊断标准；②患者年龄≥18岁。排除标准：①妊娠或哺乳期患者；②入院前半年有大量饮酒史；③合并有自身免疫性疾病、病毒性肝炎或恶性肿瘤者；④对治疗药物过敏者。

1.2 治疗方法 嘱患者调整饮食，适量运动。两组患者均接受二甲双胍和利拉鲁肽治疗。口服二甲双胍（河北医科大学制药厂，国药准字H20083575，规格：0.25 g/片），0.25 g/次，3次/d。皮下注射利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，注册证号J20160037，规格：3 mL∶18 mg），初始剂量0.6 mg/次，1次/d，可根据病情加量至1.8 mg/d。观察组患者在此基础上加用吡格列酮（烟台正方制药有限公司，国药准字H20070229，规格：15 mg/片）口服治疗，15 mg/次，1次/d。3个月为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。治疗3个疗程后评价疗效。显效：患者临床症状、体征消失，CT和超声检查肝脏密度正常；有效：临床症状、体征显著改善，CT示肝脏密度值增加；无效：未达到上述标准[7]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②比较两组患者肝功能和血清相关因子水平。分别在治疗前和治疗1个疗程后采集患者清晨空腹肘静脉血3 mL。采用离心机（武汉医捷迅安商贸有限公司，湘长械备20140072号，型号：TDZ5-WS型）以3 000 r/min离心10 min，取上清液送检。以酶联免疫吸附法检测肝功能和血清相关因子水平，操作均按试剂盒说明进行。肝功能指标包括谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）及γ谷氨酰转肽酶（GGT）。AST试剂盒均购自艾美捷科技有限公司，ALT试剂盒购自北京博沃尔斯生物科技有限公司，GGT试剂盒购自上海梵态生物科技有限公司。血清相关因子包括脂联素、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-ɑ），脂联素试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，IL-6和TNF-ɑ试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 两组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者整体疗效好于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者肝功能水平比较 治疗后两组患者血清AST、ALT及GGT水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能指标水平比较（U/L，x）

2.3 两组患者血清相关因子水平比较 治疗后两组患者血清脂联素水平显著高于治疗前，血清IL-6和TNF-ɑ显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组患者血清脂联素显著高于对照组，血清IL-6和血清TNF-ɑ水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清相关因子水平比较（x）

3 讨论

T2DM与NAFLD关系密切，胰岛素抵抗是二者发病的共同致病因素。因而，改善胰岛素抵抗是T2DM合并NAFLD重要的治疗目标。二甲双胍是目前临床常用的降糖药物，通过激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制糖异生作用，从而减弱肠壁细胞对葡萄糖的摄取作用，改善肌肉能量代谢。既往报道显示，二甲双胍具有良好的降糖效果，已得到临床一致认可[8]，因此本研究采用二甲双胍作为降糖基础用药。而抑制肝细胞脂质沉积，防止肝细胞脂肪变性是阻断NAFLD病情进展的重要方法，利拉鲁肽可通过促进自噬相关蛋白1和微管相关蛋白1-轻链3-Ⅱ生成增加，缓解肝细胞脂质沉积，改善脂质代谢紊乱[9]。此外，报道还认为，利拉鲁肽可通过改善血糖和体质量，减轻脂质沉积[10]。

吡格列酮是近年来用于临床的新药。基础研究证实，吡格列酮可调节脂质代谢，减少细胞内脂质沉积[11]，研究还认为，吡格列酮对胰岛素敏感性具有显著增强作用，可减轻胰岛素抵抗，改善肝功能，抑制肝脂肪变性[12]。陈迪等[13]还认为吡格列酮可通过调节脂肪细胞的分泌功能，降低炎性细胞因子分泌，缓解胰岛素抵抗。本研究也发现，治疗后观察组血清TNF-ɑ和IL-6水平显著低于对照组，证实吡格列酮可通过调节血清因子水平发挥治疗作用。研究还发现，吡格列酮对肝功能具有显著改善作用，这可能与其改善脂质代谢，减轻或阻断肝炎病变有关。脂联素可抑制平滑肌细胞增殖，激活蛋白激酶，改善胰岛素抵抗。吡格列酮可通过改善脂联素水平达到抑制NAFLD病理进展目的。本研究也显示，治疗后观察组患者整体疗效显著优于对照组，提示吡格列酮与利拉鲁肽的联合用药能显著提高治疗效果。临床偶有吡格列酮增加充血性心力衰竭、骨折等不良反应风险的报道[14]，但本研究患者未发现上述不良反应，提示其具有较高安全性，但临床应根据治疗情况控制用药剂量，避免不良事件发生。

综上，吡格列酮治疗T2DM合并NAFLD疗效显著，安全性高，有助于改善血清脂联素、IL-6等疾病相关因子水平，保护肝功能，具有较高的临床应用价值。