托法替布联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效果及对血清14-3-3η蛋白、RF的影响

赵相卓 李连菊 王颖 王荣华 沈径仿 王京旭

类风湿关节炎（RA）是一种慢性终身性自身免疫性疾病，女性患病率高于男性[1]。据流行病学调查显示，我国RA的患病率为0.3%～0.4%，青壮年人群虽然并非主要发病对象，但该病在青壮年中也十分常见[2-3]。RA主要侵蚀骨及关节组织，患者症状主要以关节肿胀、疼痛、压痛为主，随着病情的进展可导致关节畸形，最终丧失关节功能，不仅严重影响患者的生活质量，还会给家庭和社会带来沉重的负担。甲氨蝶呤是美国风湿病学会推荐的治疗RA的一线药物，也是临床使用最广泛的药物，但从多个病例治疗效果上分析，单一药物在缓解疼痛方面仍然有局限性，所以联合用药十分必要。托法替布是一种激酶抑制剂，有研究证明其在类风湿关节炎治疗上有确切的疗效[4]。为此，本研究采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA，对效果及治疗前后血清14-3-3η蛋白、类风湿因子（RF）水平进行检测，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择邢台市人民医院2019年10月-2021年1月收治的RA患者168例。（1）纳入标准：①自愿配合；②符合文献[5]《2018年中国类风湿关节炎诊疗指南》中RA的诊断标准。（2）排除标准：①精神疾病；②妊娠期女性；③哺乳期女性；④合并内分泌系统疾病；⑤合并血液系统疾病；⑥合并严重的心、脑、肾、肝等重要脏器疾病；⑦合并恶性肿瘤；⑧合并肺结核；⑨合并十二指肠溃疡；⑩合并乙肝病毒性肝炎。应用随机数字表法将患者分成两组。观察组84例，其中男33例，女51例；年龄19～53岁，平均（36.0±6.7）岁。对照组84例，其中男31例，女53例；年龄18～52岁，平均（35.8±6.9）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经伦理委员会批准，患者对研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

对照组应用甲氨蝶呤治疗，给予患者口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司；国药准字H31020644；剂型：片剂；规格：2.5 mg×16片），4片/次，1次/周，持续用药3个月。

观察组在对照组基础上，加用托法替布治疗。给予患者口服枸橼酸托法替布片（湖南科伦制药有限公司；国药准字H20203280；剂型：片剂；规格：5 mg×20片），1片/次，2次/d，持续用药3个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组疗效。治疗后，采用美国风湿病学会（ACR）疗效评价标准进行评价，包括5个条目及28个肿胀及触痛部位。5个条目分别为：①患者对自己疼痛情况评价[视觉模拟评分法（VAS）][6]；②患者对疾病目前总体状况评价（VAS）[6]；③医生对患者基本的总体状况评价（VAS）[6]；④健康评估问卷（HAQ）[7]；⑤急性期反应物[红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）]。其中，ACR20为肿胀及肿痛有20%改善，上列5项至少有3项改善20%；ACR50为肿胀及肿痛有50%改善，上列5项至少有3项改善50%；ACR70为肿胀及肿痛有70%改善，上列5项至少有3项改善70%。（2）比较两组治疗前、后的血清14-3-3η蛋白及RF水平。清晨受检者空腹时采集4 ml外周静脉血，以 3 500 r/min，离心 20 min，离心半径为 12 cm，分离上层的血清，应用酶联免疫吸附法进行血清14-3-3η蛋白水平检测，应用散射免疫比浊法进行RF水平检测。（3）记录两组药物的不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组ACR20率为90.48%，ACR50率为60.71%，ACR70率为41.67%，而对照组分别为70.24%、33.33%、21.43%，观察组治疗后ACR20率、AVR50率、ACR70率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 两组治疗前、后血清14-3-3η蛋白水平比较

两组治疗前血清14-3-3η蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清14-3-3η蛋白水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后血清14-3-3η蛋白水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前、后血清14-3-3η蛋白水平对比[mg/L，（±s）]

表2 两组治疗前、后血清14-3-3η蛋白水平对比[mg/L，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值观察组（n=84） 0.42±0.12 0.23±0.07 8.731 ＜0.05对照组（n=84） 0.44±0.11 0.36±0.09 3.676 ＜0.05 t值 0.919 5.974 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组治疗前、后血清RF水平比较

两组治疗前血清RF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清RF水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后血清RF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 两组治疗前、后血清RF水平对比[mg/L，（±s）]

表3 两组治疗前、后血清RF水平对比[mg/L，（±s）]

组别 治疗前 治疗后 t值 P值观察组（n=84） 210.37±26.57 86.47±10.39 12.052 ＜0.05对照组（n=84） 206.84±26.03 125.73±14.53 7.890 ＜0.05 t值 0.343 3.819 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组不良反应比较

两组治疗过程中均无明显不良反应发生。

3 讨论

RA的病理表现主要为关节滑膜的炎性细胞浸润及血管翳形成[8]。目前RA虽无法彻底治愈方法，但可通过药物减轻炎性反应和临床症状，延缓或阻止病情的进展。甲氨蝶呤是治疗RA的一线药物，但从多个病例治疗的效果显示，单一药物在缓解疼痛方面疗效有限。近年来，靶向分子生物制剂逐渐研发并应用于临床[9]。JAK激酶是一系列细胞内酪氨酸激酶，有两个成员相互磷酸化后激活信号转导和转录活化因子（STAT），可调节介导和分化细胞增殖的靶基因表达，其作用十分关键。虽然目前RA的发病机制尚未完全阐明，但相关的动物实验研究发现，阻断JAK-STAT信号通路可减轻类风湿关节炎动物模型的炎性反应[10]。托法替布是一种新型JAK-STAT信号通路的小分子JAK拮抗剂。有研究证明其在类风湿关节炎治疗上有较好的效果和安全性[11]。本研究结果显示，两组均无明显不良反应病例，提示甲氨蝶呤联合托法替布治疗RA可提高效果，且不增加不良反应，具有较高的安全性。

酪氨酸3-加单氧酶/色氨酸5-加单氧酶激活蛋白（14-3-3蛋白）是一种广泛表达于真核细胞的酸性可溶性高度螺旋的二聚体蛋白质，最初的发现始于20世纪60年代，是在牛脑细胞中，共有7个亚型[12]。其后，Ghahary于2007年在类风湿关节炎患者的血清中检出14-3-3η，且发现其在类风湿关节炎患者血清中的表达明显高于正常人群，提示14-3-3η可能是类风湿关节炎患者关节损伤过程中引起促炎细胞因子表达的重要因子[13-15]。本研究结果显示，两组治疗后血清14-3-3η蛋白水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后血清14-3-3η水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。托法替布可拮抗小分子JAK，且多项研究证明其具有与肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）等拮抗剂相同的疗效，观察组应用后炎症反应进一步减轻，因此血清14-3-3η蛋白水平进一步降低，但托法替布降低血清14-3-3η蛋白水平的机制尚不明确，有待进一步研究。RF是诊断类风湿关节炎的特异性标志物，也是评估疗效与预后的重要指标之一。本研究结果显示，两组治疗后血清RF水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后血清RF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示甲氨蝶呤联合托法替布治疗RA可提高预后。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤可降低RA患者血清14-3-3η蛋白、RF水平，提高疗效，而且不增加不良反应，具有较高的安全性。