经导管缘对缘修复：定义、分类及技术更新

潘文志 龙愉良 周达新 葛均波

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常见的瓣膜性心脏病之一［1-2］。如果不进行干预，中重度MR会导致心功能不全、心房颤动、肺动脉高压等并发症发生，并增加住院率和死亡率［3］。然而，由于手术高风险或漏诊，只有15%的中重度MR患者接受手术［4］。经导管治疗MR具有创伤小、可重复进行等优势，近年来各种基于外科二尖瓣修复术式的微创治疗被应用于临床，如经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技术［5-6］、经导管二尖瓣瓣环成形术［7-8］、经导管二尖瓣置换术［9］等，其中TEER是目前应用最广泛、证据最多的MR介入治疗技术［10］。为了详细介绍TEER技术的新进展，本文将从TEER的定义、分类以及技术更新三个方面进行阐述。

1 TEER的定义

2020年美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，A C C/A H A）的瓣膜病管理指南［11］将经导管缘对缘修复技术单独命名为tanscatheter edgeto-edge repair，简称T E E R，以区别于其他的经导管二尖瓣修复（transcatheter mitral valve repair，TMVR）技术以及经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacemen t，TM V R），体现出最新版瓣膜病指南对TEER技术的强调和肯定。但2020年ACC/AHA的瓣膜病管理指南并未对TEER进行定义。 笔者目前将TEER定义为一项基于外科二尖瓣缘对缘修复术的经导管介入技术［12］，其采用二尖瓣夹合装置，经股静脉或心尖路径置入，在超声及X线引导下夹住MR区的前、后瓣叶并使之接合，使心脏收缩期时瓣叶之间间歇减少或消失，而舒张期时瓣口变成双孔或多孔，从而达到减少或消除MR的效果。虽然目前也有采用非夹合装置如使用介入下缝合瓣叶的技术（如MitraStitch），但因为完成病例少，技术尚未成熟，故本定义（本文）中尚未将之列入。

2 TEER的器械分类

2.1 TEER器械夹合装置的分类

锁定装置是二尖瓣夹子的核心部件，其作用是在捕获夹合二尖瓣叶后防止夹子打开。由于人体心脏一天跳动十万次，而锁定装置稍有失效即可引起夹子微张开，继而影响效果甚至引起夹子脱落，因此，锁定装置是二尖瓣夹子研发难点。目前，国际上主要有两种TEER器械，而国内目前有近十种TEER器械在研发中。笔者梳理目前所有TEER器械，总体上将目前TEER器械（二尖瓣夹子）根据锁定方式分为三类。

2.1.1 机械锁定夹子 该类器械以 MitraClip（雅培公司）为代表。其采用机械传动控制夹子的关闭，当夹子捕获瓣膜后关闭夹子，之后启用机械锁定装置，使得夹子无法再被打开［13］。当然，该机械锁定装置也是可逆的，通过采用线控方式拉动拉线可以打开锁定装置，使得夹子能够再次被机械传动而开合［14］。由于锁定装置非常细小，受到应力是被杠杆式的放大数倍，所以此类器械最大研发难点是锁定装置的稳定性。

2.1.2 自锁定夹子 该类器械以 PASCAL（爱德华生命科技公司）为代表，同样采用器械的传动控制夹子的关闭，但夹子是记忆金属制成，自然状态下夹子是关闭的，当夹子捕获瓣膜后，夹子由于自身形态记忆弹性实现自我关闭。由于其自我关闭过程中夹子关闭得越紧，夹合力越小，所以需要在中心区加上隔离球增加对瓣叶夹合力［15］。该类器械研发难点是如何保证记忆形态的稳定性及夹合力度。

2.1.3 闭合环锁定夹子 该类器械以 ValveClamp（捍宇医疗科技公司）为代表，采用闭合环锁定装置［16］。在夹臂机械工作原理上，MitraClip和PASCAL实际上是依据平行四边形几何变形原理，与雨伞的使用类似，在输送状态如同关闭的雨伞，在打开状态如同打开的雨伞。ValveClamp夹臂的机械工作原理和两者不一样，为套筒原理，利用套筒将两组Y型的夹子收进套筒里而实现夹子的闭合及锁定（图1）［16-17］。

图1 ValveClamp 瓣膜夹合装置向中央聚拢示意

2.2 TEER输送系统的分类

目前，根据不同手术路径的需求，TEER的输送系统已经衍生出了两种类型，分别为经股静脉-房间隔路径的双层可调弯系统和经心尖路径的刚性输送系统。其中前者经股静脉路径是当下主流TEER器械MitraClip和PASCAL采用的手术路径，所以被广泛应用，其中MitraClip的输送系统已经历经数次迭代。后者经心尖路径是我国自主研发的TEER器械ValveClamp独创的输送系统［18］，其具有鲜明特点，下面分别进行阐述。

2.2.1 双层可调弯系统 该系统主体由两个可调弯的鞘管彼此套叠而成，两个可调弯鞘管的控制系统彼此独立，术者通过协调控制两个可调弯鞘管的前、后平移，顺、逆时针旋转，以及可调弯区域的角度调整，从而实现输送系统远端灵活定位的效果。但由于经股静脉路径运输距离较长，输送鞘管不可避免需要较长尺寸，加上两个调弯鞘管套叠导致彼此相对运动存在相互干扰，故输送系统存在一定的控制延迟性和方向偏转误差。

2.2.2 刚性输送系统 该系统往往笔直且短，用于经心尖路径的器械，可以实现操控端和器械远端1∶1的运动，避免传统输送系统的运动延迟以及偏转误差，术中往往在较短时间内即可掌握操作要领。

3 技术更新

2018年美国经导管心血管介入治疗大会（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）上公布的COAPT研究［19］结果证实TEER技术可改善功能性MR患者的预后，该研究也引领TEER技术进入高速发展阶段。TEER技术目前已成为心脏介入领域热门的技术之一，在全世界被广泛应用。TEER已被2020年ACC/AHA的瓣膜 指南及2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）瓣膜指南列为外科手术高危的原发性或继发性MR患者的适应证（推荐等级Ⅱ，证据级别A）［11，20］。TEER技术正在快速发展及推广中，虽然国内目前已有数款夹子正在临床试验中［17］，但完成数量均较少，故本文仅对国际上TEER技术的新进展进行介绍。

3.1 MitraClip G4

Mi traClip G4系统由雅培公司在2019年推出。相对之前几代产品，主要做了以下几点更新：（1）增加了宽夹子型号。既往第一、二代MitraClip只有一种型号，宽4 mm、长17 mm［21］。第三代夹子增加了一种宽4 mm、长22 mm的夹子。而第四代夹子（G4系统），增加了宽6 mm、长17 mm和宽6 mm、长22 mm的夹子［22］。宽夹子的使用，能应付更宽MR的解剖，以期待降低MR的复发率及术中两枚及以上夹子的使用率［23］。（2）增加了夹子左右夹臂分别捕获瓣叶的功能（图2）［23］。第三代及之前的MitraClip夹合器，左右夹臂只能同时进行夹合运动，G4系统则可以实现左右夹臂分别进行操控。对于MR宽度大，瓣叶相距远的病例，瓣叶的分别捕获可降低手术的难度［22］。（3）器械准备的简化。既往夹子的器械准备、测试及解离步骤非常繁琐，G4简化了40%的步骤［24］。解离步骤已经向一键解离靠近。（4）心房测压。输送系统中细小的腔隙可以供术中动态监测心房压力［25］。

图2 MitraClip G4 系统独立夹合控制装置（A）及夹合器（B）以及独立夹合演示（C）

TCT2021年公布了G4最新的研究EXP AND G4的结果［25］。这是一项前瞻性、多中心、单臂注册研究。共入选了529例患者，平均年龄77岁，原发性MR占36.7%，器械的置入率为97.2%，急性的手术成功率为97.4%，器械中位置入时间为34 min（定义为放置好输送大鞘管到撤出输送系统，不包括房间隔穿刺及放置大鞘管的时间；G3研究为46 min）。平均每例患者置入1.46枚夹子。30 d随访时，95.9%患者MR≤2+，90.2%患者MR≤1+，平均压差4.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），取得非常好的效果。在并发症发生率方面，30 d全因死亡率为1.5%，0.8%的患者因并发症转外科手术，1.1%的患者出现单边脱落。该研究显示，新一代的MitraClip提供更多的夹子选择，手术时间更短，手术成功率较以往提高，其效果已经接近外科手术效果。

3.2 PASCAL及PAS CAL Ace

PASCAL在2年前也推出其第二个系统PAS CAL Ace。该系统的基本形态及工作原理同PASCAL，然而夹臂更窄、中央的隔离球更小（图3）［26］。由于PASCAL系统较宽，对瓣口面积影响相对较大，在既往临床实践中，发现部分患者置入PASCAL系统后压差较大而放弃手术，特别是需要置入第二个夹子的时候，这个问题尤为突出，因此需要一个小型号的夹子，PASCAL Ace应运而生。

图3 PA SCAL（A）及PASCAL Ace（B）夹合器

关于PASCAL目前报道最大样本的研究为德国注册研究Ger man CLASP研究［27-28］，为前瞻性多中心上市后观察研究。共入选德国10家成熟瓣膜中心309例患者，平均年龄76.9岁，原发性MR占32.7%。73.5%的患者置入1枚夹子。手术操作时间（96±47）min，急性手术成功率为96.4%，与EXPAND G4接近［27］。这些成功置入器械患者，30 d随访时，器械成功率（定义为无死亡或卒中，平均梯度≤5 mmHg，无外科手术或再介入，无器械失效，MR≤2+）为81.9%，临床成功率（定义为无死亡或卒中，无外科手术或再介入，无器械失效，MR≤2+）为86.9%。该研究显示，PASCAL系统临床效果满意，单夹子使用比例较MitraClip更高，有利于手术简化，但高跨瓣压差比例略高可能是需要关注的问题，特别是在使用双夹子时［29］。在PASCAL长期耐久性方面，CLASP研究［30］显示了其优异结果，2年超声心动图随访，78%的患者（84%的功能性MR，71%的退行性MR）MR≤1+，97%的患者（95%的功能性MR，100%的退行性MR）MR≤2+。

4 TEER的局限性和未来方向

近年来TEER技术相关的临床研究得到了广泛关注，TEER已成为继经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）之后最具影响力的介入治疗新技术。并且，TEER技术的发展远没有到平台期，仍有明显局限性有待进一步探究解决。笔者尝试将目前TEER的局限性和未来发展方向进行总结和展望。

4.1 TEER的局限性

（1）引起瓣口狭窄：可见于置入多枚夹子或使用夹合壁较宽的夹子，如PASCAL系统［27-30］。（2）与外科手术相比适应证局限：比如患者合并多瓣膜病变，存在瓣膜狭窄、瓣叶严重钙化等不利因素时，会显著增加TEER难度，并降低其手术成功率［11，20］。同时，目前的TEER器械对患者二尖瓣的解剖有一定要求：对于瓣叶长度受限，交界区MR等治疗存 在较大难度［11，20］。（3）TEER术后复发，再次进行TEER干预存在困难，可能引起进一步狭窄。（4）大规模应用时间较短，远期效果缺乏足够证据［5，10］。（5）效果较外科修复手术局限：目前已有的TEER器械，仅能进行缘对缘修复，相比外科手术可同期进行瓣环成形，腱索修复，TEER器械存在局限性。

4.2 TEER未来发展方向展望

（1）向非A2P2（二尖瓣叶中央区位置）复杂病变推广［31］：无论是EX PA ND研究［32］还是EXPA ND G4研究，均有纳入非A2P2病变的复杂解剖患者，亚组分析显示，其效果与经典的A2P2病变患者差别不大［33-34］。（2）向中低危人群扩展：随着器械改进和技术成功率的不断提高［6］，TEER会由高危人群逐渐向低危人群拓展。与外科手术随机对照的REPAIR MR研究正在对此进行探讨。（3）应用于三尖瓣反流的介入治疗：目前已有许多中心将TEER技术应用到三尖瓣反流的介入治疗，并取得初步满意的治疗效果［35-36］。特别是PASCAL系统，在三尖瓣反流研究中报道较多［15，37-40］，且效果可能较其他夹子显著。（4）研究TEER失效后的介入治疗策略：例如经导管电切中间结合桥再行TMVR，TEER失败后再TEER等［41］。（5）现有器械进一步迭代升级，全新器械的设计研发：目前经股器械操作仍较复杂，经常需要置入多枚夹合装置，增加操作步骤，延长手术时间，这些方面存在进一步改进的空间。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突