引流液淀粉酶在食管切除术后吻合口瘘中的诊断价值

陈博扬

[摘要]吻合口瘘（AL）是食管切除术后最严重的并发症之一，早期诊断、干预有助于改善短期及远期预后，现有的诊断手段存在敏感度差，确诊时机晚的问题。引流液淀粉酶（DA）水平已被用于诊断胰腺切除术、胃切除术、Roux-en-Y等术后的AL。一些学者探索了DA在食管切除术后AL中的诊断价值，这些研究认为DA水平及变化趋势与AL的发生相关，DA可以提早AL的确诊时间，增加诊断敏感度，甚至可以改善整体预后、降低医疗费用。因此DA颇具临床应用价值，然而目前国内相关的报道较少，本文对DA在预测食管切除术后AL中的研究现状进行综述。

[关键词]吻合口瘘;食管切除术;引流液淀粉酶;诊断

[中图分类号]R735.1

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2022）11-0068-04

吻合口瘘（anastomotic leakage，AL）是食管切除术后最严重的并发症之一，发生率为5.9%～21.2%，病死率在7.2%～35%[1-4]。短期内，AL增加了住院时间，延迟经口进食时间，增加了吻合口出血、二次手术的风险及医疗费用，远期不良后果还包括吻合口狭窄的发生，甚至影响到肿瘤复发和长期生存[5]。这些严重的后果大程度上因为诊断和治疗得不及时。因此，及时诊断即时干预对于控制随后的病情发展和恶化至关重要。在这个过程中，许多方法有助于AL的诊断[6]。食管造影是评估AL的常规检查，但多项研究表明，它的敏感度较差，为40.4%～66.0%[7-8]，同时也存在一些风险如导致吸入性肺炎、合并吞咽障碍，意识障碍的患者也不适合这项检查[9]。口服亚甲蓝也存在因术后局部粘连引流不畅导致的假阴性。CT检查依赖口服造影剂提高敏感度、特异度，但同样面临误吸等风险[10]。内窥镜检查有最好的敏感度和特异度，但这是一项侵入性的操作，有损坏吻合口黏膜的风险，而且也需要适当镇静，大多数医生不愿意在术后早期常规内窥镜检查[11]。

1研究现状

1.1引流液淀粉酶（drain amylase，DA）在外科手术中的应用

淀粉酶是一种消化酶，在血液中浓度较低（<140IU/L），但在唾液中浓度较高（70000IU/L）[12]。

临床上通常用于急腹症的诊断。在过去的几十年中，DA水平已被用于诊断喉切除术、胰腺切除术、胃切除术、Roux-en-Y手术和回肠手术中的AL[13-16]。淀粉酶仅在消化道管腔内有高浓度，当管腔外检测到淀粉酶浓度升高即提示消化液的渗漏。因此，通过检测食管切除术后引流液的浓度，淀粉酶也可用作诊断食管AL的指标是一个合理的假设。近年来一些研究人员通过检测食管切除术后吻合口DA浓度，作为检测食管AL的指标，国内目前较少相关报道，因此做如下综述。1.2DA在食管手术中的早期探索

DA检测在食管切除术后的应用最早可以追溯到1996年。Machens等[17]前瞻性研究了这种检测技术在诊断食管切除术后AL的方法，连续测量术后颈部的DA，得出在术后第2天的颈部DA临界值为600IU/L，适合预测早期渗漏检测。这项研究包含14例患者，6例發生了渗漏，较少的病例数和异常高的AL发生率限制了结论的可参考性。

Baker等[18-19]研究均以Ivor Lewis为主。Baker等[18]仅从术后第6天开始检测DA，作为现有检测手段敏感度较低的补充。Berkelmans等[19]更关注早期诊断的能力，发现AL患者中DA水平的升高比相关临床症状（如房颤、气促、炎症标志物升高、发热等）提前2d出现。这两项研究中，DA的特异度较好，而敏感度不高，Berkelmans等[19]认为原因可能在于：1大网膜包裹在吻合口周围，影响了AL的引流;2吻合口与引流管之间的距离与DA的高低相关，引流不畅导致敏感度降低。

1.3DA的应用降低医疗费用与快速康复

Perry等[20]发表了当时规模最大的一项研究，纳入146例患者，包含经裂孔食管切除、IvorLewis、McKeown、胸腹联合切口多种术式，其中35例发生AL。研究首次提出了采用2个临界值，术后第4天DA水平为38IU/L，敏感度可达100%，当临界值为250IU/L时，特异度为95.5%。认为DA水平<38IU/L的患者不太可能发生渗漏，而当患者出现如呼吸急促、感染症状时更应该考虑其他并发症，如肺栓塞等，而不是把胃镜或造影作为首要检查。当DA水平>250IU/L时，发生AL可能性极大，更应积极干预。同一团队于2018年在扩大样本量的基础上引入决策分析研究（decision analysis）[21]。决策分析是一种形式上量化和比较成本与效益的分析方法。将188例患者分为标准治疗组和基于DA的快速康复组。分析得出，快速康复组整体住院时间减少1d，费用减少10%。这些成本节约得益于对术后患者的准确归类，低AL风险者可避免过度检查和治疗并更早出院，节省费用3113美元。对于高风险患者，虽然只有小部分（9.6%），得益于早期识别和干预，显著改善预后而节约成本。

Miller等[22]的研究基于淀粉酶的快速康复方案，当术后第3天，胸腔引流量<300ml且淀粉酶<100IU/L时可拔除胸管，术后第5天当淀粉酶<100IU/L即可进食，术后第6天淀粉酶<100IU/L，纵隔引流管引流量<100ml时即可拔除。Giulini等[23]将DA与血液炎症指标C-反应蛋白（CRP）比较，体现出其早期诊断的优势。这两项研究均存在样本量较小的不足，然而Miller的方案不拘泥于单纯的临界值，而与引流量结合使其更具可操作性[24]。1.4DA的应用在亚洲人群中的探索

Yu等[25-27]各自发布了以McKeown手术和鳞癌为主的研究，除了高淀粉酶水平的早期诊断价值外，这三个研究都关注到AL组中引流液逐日升高的趋势也具有诊断价值。日本学者Matsumoto等[27]进一步检测了淀粉酶的两个同工酶（唾液淀粉酶及胰淀粉酶），认为对于AL的诊断不需要对DA同工酶进行详细检查。虽然这三个研究都以McKeown为主，但淀粉酶的水平差异巨大，使各研究间可比性不足。

1.5DA的應用方案

Linden等[28]在原有基础上[20]扩大样本量后，重新调整了临界值为38150IU/L，检测时机放宽至术后3～5d，发现淀粉酶诊断能力不受术式不同的影响。诊疗方案：对于颈部吻合，DA<35IU/L且无可疑临床表现者在术后第6天进食，而不需常规造影。对于DA在35～150IU/L的患者，第7天时造影，并予流食后出院。对于在术后3～5d内DA>150IU/L且无感染中毒迹象的患者，患者将保持禁食，在术后第7天行造影评估，在出院后继续保持禁食并管饲2周。对于胸腔内吻合，出院前的造影评估仍是必要的，DA<150IU/L的患者在术后第5天进食流质并出院。如在术后3～5d出现DA>150IU/L，立即行造影评估，如为阴性，仍要保持全管饲2周。这一方案依据淀粉酶水平将AL发生的危险度分为高、中、低，分别采取不同的干预措施，使术后管理更加精细化。

2总结

综上所述，大部分研究已经证实DA的检测对AL的诊断价值，不仅可以弥补现有检查手段在敏感度的不足，还可以做到早期诊断、早期干预，改善疾病整体预后，甚至通过对不同AL风险的精确分类，结合快速康复理念的实施，使患者减少痛苦，降低医疗费用负担。DA的检测成本低，非侵入性的操作和成熟的检测手段使其临床应用可操作性强，也不存在伦理审批上的问题。现有研究中，以国内主流McKeown术式为主的研究仍较少，研究间的可比性较差，这可能是由于手术细节的差异，特别是引流管放置的不同，不同检测手段导致参考值差异也尚未验证，这是将来研究中需要注意的，该类研究通常依赖较高病例数的积累且应尽快开展。

[参考文献]

[1] Blencowe NS，Strong S，Mcnair AG，et al.Reporting of short-term clinical outcomes after esophagectomy： a systematic review[J].Ann Surg，2012，255（4）：658-666.

[2] Kassis ES，Kosinski AS，Ross P，et al.Predictors of anastomotic leak after esophagectomy： an analysis of thesociety of thoracic surgeons general thoracic database[J].Ann Thorac Surg，2013，96（6）：1919-1926.

[3] SU Q，YIN C，LIAO W，et al.Anastomotic leakageand postoperative mortality in patients after esophagealcancer resection[J].J Int Med Res，2021，49（9）： 3000605211045540.

[4] Fabbi M，Hagens ERC，Van Berge Henegouwen MI，et al. Anastomotic leakage after esophagectomy for esophagealcancer： definitions， diagnostics， and treatment[J].Dis Esophagus，2021，34（1）：doaa039.

[5] Voeten DM，Van Der Werf LR，Van Sandick JW，et al. Length of hospital stay after uncomplicated esophagectomy. Hospital variation shows room for nationwide improvement[J]. Surg Endosc，2021，35：6344-6357.

[6] Zhong L，Zhong J，Tan Z，et al.An Approach to Accelerate Healing and Shorten the Hospital Stay ofPatients With Anastomotic Leakage After Esophagectomy：An Explorative Study of Systematic Endoscopic Intervention[J].Front Oncol，2021，11：657955.

[7] Cools-Lartigue J，Andalib A，Abo-Alsaud A，et al. [17] Routine contrast esophagram has minimal impact onthe postoperative management of patients undergoing esophagectomy for esophageal cancer[J].Ann Surg Oncol，2014，21（8）：2573-2579.

[8] Hu Z，Wang X，An X，et al.The Diagnostic Value ofRoutine Contrast Esophagram in Anastomotic Leaks After Esophagectomy[J].World J Surg，2017，41（8）： 2062-2067.

[9] Tirnaksiz MB，Deschamps C，Allen MS，et al. Effectiveness of screening aqueous contrast swallow in detecting clinically significant anastomotic leaks after esophagectomy[J].Eur Surg Res，2005，37（2）：123-128.

[10] Lantos JE，Levine MS，Rubesin SE，et al.Comparison between esophagography and chest computed tomography for evaluation of leaks after esophagectomy and gastric pull-through[J].J Thorac Imaging，2013， 28（2）：121-128.

[11]Page RD，Asmat A，Mcshane J，et al.Routine endoscopy to detect anastomotic leakage after esophagectomy[J].Ann Thorac Surg，2013，95（1）： 292-298.

[12]Maher JW，Bakhos W，Nahmias N，et al.Drain amylase levels are an adjunct in detection of gastrojejunostomy leaks after Roux-en-Y gastric bypass[J].J Am Coll Surg， 2009，208（5）：881-884.

[13]Iwata N，Kodera Y，Eguchi T，et al.Amylase concentration of the drainage fluid as a risk factor for intra-abdominal abscess following gastrectomy for gastric cancer[J].World J Surg，2010，34（7）： 1534-1539.

[14]Clark DA，Cuda T，Riddell A，et al.Drain fluid amylase as a sensitive biomarker for the early detection of anastomotic leakage in ileal pouch surgery[J]. Colorectal Dis，2019，21（4）：460-464.

[15]Schots JPM，Luyer MDP，Nieuwenhuijzen GAP. Abdominal Drainage and Amylase Measurement for Detection of Leakage After Gastrectomy for Gastric Cancer[J].J Gastrointest Surg，2018，22（7）： 1163-1170.

[16]Taniguchi Y，Kurokawa Y，Mikami J，et al.Amylase concentration in drainage fluid as a predictive factor for severe postoperative pancreatic fistula in patients with gastric cancer[J].Surg Today，2017，47（11）： 1378-1383.

[17]Machens A，Busch C，Bause H，et al.Gastric tonometry and drain amylase analysis in the detection of cervical oesophagogastric leakage[J].Br J Surg，1996， 83（11）：1614-1615.

[18]Baker EH，Hill JS，Reames MK，et al.Drain amylase aids detection of anastomotic leak after esophagectomy[J].J Gastrointest Oncol，2016，7（2）： 181-188.

[19]Berkelmans GH，Kouwenhoven EA，Smeets BJ，et al. Diagnostic value of drain amylase for detecting intrathoracic leakage after esophagectomy[J].World J Gastroenterol，2015，21（30）：9118-9125.

[20]Perry Y，Towe CW，Kwong J，et al.Serial Drain Amylase Can Accurately Detect Anastomotic Leak After Esophagectomy and May Facilitate Early Discharge[J]. Ann Thorac Surg，2015，100（6）：2041-2046.

[21] Jiang B，Ho VP，Ginsberg J，et al.Decision analysis supports the use of drain amylase-based enhanced recovery method after esophagectomy[J].Dis Esophagus，2018，31（10）：doy041.

[22] Miller DL，Helms GA，Mayfield WR.Evaluation of Esophageal Anastomotic Integrity With Serial Pleural Amylase Levels[J].Ann Thorac Surg，2018，105（1）： 200-206.

[23] Giulini L，Dubecz A，Solymosi N，et al.Prognostic Value of Chest-Tube Amylase Versus C-Reactive Protein as Screening Tool for Detection of Early Anastomotic Leaks After Ivor Lewis Esophagectomy[J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2019，29（2）： 192-197.

[24] Towe C，Linden PA，Jiang B，et al.Drain Amylase Can Accurately Detect Anastomotic Leak Independent of Patient Factors and Location or Type of Anastomosis[J]. Journal of the American College of Surgeons，2019， 229（4，Supplement 2）：e56.

[25] Yu WS，Jung J，Shin H，et al.Amylase level in cervical drain fluid and anastomotic leakage after cervical oesophagogastrostomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2019，56（2）：301-306.

[26] Gao C，Xu G，Wang C，et al.Evaluation of preoperative risk factors and postoperative indicators for anastomotic leak of minimally invasive McKeown esophagectomy： a single-center retrospective analysis[J]. J Cardiothorac Surg，2019，14（1）：46.

[27] Matsumoto T，Kikuchi H，Haneda R，et al.Early detection of anastomotic leakage after esophagectomy using drain amylase levels[J].Esophagus，2021，18（3）： 522-528.

[28] Linden PA，Towe CW，Worrell SG，et al.Drain Amylase： A Simple and Versatile Method of Detecting Esophageal Anastomotic Leaks[J].Ann Thorac Surg， 2021，23：S0003-4975（21）01454-5.

（收稿日期：2021-11-02）