脑源性神经营养因子与神经炎症在神经退行性疾病中的作用研究进展

邢维昊 张婕 巫晓宇 刘凤 熊静

[摘要]证据表明，脑源性神经营养因子前体（proBDNF）和成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）通过维持神经元存活、可塑性和调节神经递质，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的病理生理机制中发挥重要作用。慢性炎症反应是神经退行性疾病的关键性驱动因素，影响多个脑源性神经营养因子（BDNF）相关的信号通路。现对proBDNF、mBDNF和神经炎症在神经退行性疾病中的作用机制及研究进展进行综述，了解神经炎症与 BDNF 在神经退行性疾病的相互作用，有助于制订新的治疗策略。

[关键词]脑源性神经营养因子;神经炎症;神经退行性疾病;阿尔茨海默病;帕金森病

[中图分类号] R-1;R741[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0021-04

Progress in research on the role of brain-derived neurotrophic factor and neuroinflammation in neurodegenerative diseases

XINGWeihaoZHANGJieWUXiaoyuLIUFengXIONGJing

Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yunnan， Kunming 650101，China

[Abstract] There is considerable evidence that pro-brain-derived neurotrophic factor （proBDNF） and mature brain-derived neurotrophic factor （mBDNF） play important roles in the pathophysiology of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease （AD） and Parkinson's disease （PD） by regulating neurotransmitters， and maintaining neuronal survival and plasticity. Chronic inflammatory response is a key driver of neurodegenerative diseases， affecting multiple BDNF-related signaling pathways. Here we review the mechanisms and research progress of proBDNF， mBDNF and neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Understanding the interaction between neuroinflammation and BDNF in neurodegenerative diseases is helpful for developing new therapeutic strategies.

[Key words] Brain-derived neurotrophic factor; Neuroinflammation; Neurodegenerative diseases; Alzheimer's disease; Parkinson's disease

神经退行性疾病是一种以蛋白质沉积和神经元进行性丢失为特征的疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）、帕金森病（Parkinson's disease， PD）、亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease， HD）等。随着人口老龄化进展，神经退行性疾病不仅给患者及家庭造成极大的负担，而且增加了社会医疗资源的投入，但目前针对与衰老有关的神经退行性疾病的治疗方法非常有限[1]。研究发现，在 PD[2]、AD[3]等不同神经退行性疾病中都可观察到脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的改变。炎症反应与神经退行性疾病密切相关，会诱导神经变性并导致神经元丢失甚至脑损伤[4]。也有报道称，慢性炎症反应是神经退行性疾病的关键性驱动因素，影响 BDNF 相关的信号通路[5]。现对 BDNF 与神经炎症在神经退行性疾病中的作用进行综述，为这类疾病的干预和诊疗提供理论基础。

1 BDNF的合成及功能

BDNF 是神经营养因子家族的一员，在脑内广泛且高度表达，特别是下丘脑、边缘系统及海马中[2]，主要由谷氨酸能神经元及神经胶质细胞产生[6]。在外周，BDNF 可由骨骼肌细胞、平滑肌细胞、内皮细胞以及激活的免疫细胞表达[2]，血小板是 BDNF 最重要的外周储库，其中的 BDNF 水平是神经元中的100～1000倍[7]。BDNF 有两种形式，分别是脑源性神经营养因子前体（pro-brain-derived neurotrophic factor，proBDNF）和成熟脑源性神经营养因子（mature brain-derived neurotrophic factor，mBDNF）。与其他分泌性蛋白相似，BDNF 首先以proBDNF的形式在内质网中合成，胞内的proBDNF可经福林蛋白酶（furin）、前体转换酶剪切，在高尔基体中生成mBDNF，然后分泌到细胞外;胞内的proBDNF也可直接分泌到胞外，经金属蛋白酶和纤维蛋白溶解酶剪切，生成mBDNF[8]。

BDNF 是神经元分化及存活、轴突生长和突触可塑性的重要调节因子，对大脑和脊髓发育至关重要[9]，但两种不同形式的 BDNF 发挥不同的生物学作用。mBDNF与酪氨酸激酶 B 受体（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）高亲和力结合，激活 Ras/有丝分裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶及磷脂酶 Cγ通路，促进神经可塑性及参与记忆过程[5]。而proBDNF与 p75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）和共受体Sortilin结合，诱导细胞凋亡、促进神经元死亡、易化长时程抑制[10]。

病理状态下mBDNF/proBDNF失平衡可损害神经元可塑性、导致神经元死亡，参与神经精神疾病的发生，包括焦虑症、抑郁症、精神分裂症，及 AD、 PD 等神经退行性疾病的病理生理机制[11]。尸检发现，与正常对照组相比，抑郁症患者海马和前额叶皮质中的 BDNF 水平较低;另外，重度抑郁症患者血清中 BDNF 水平也低于正常对照组;躁郁症和抑郁症患者血清中的mBDNF/proBDNF比值较健康对照组低[12]。研究也发现，AD 患者脑脊液中的proBDNF具有生物学活性，可引发促凋亡作用，且与正常对照组相比，AD 患者脑脊液中proBDNF水平增高、BDNF 水平降低，proBDNF/BDNF 比值显著增加[3]，进而诱导神经元死亡和突触可塑性降低。

2 BDNF与神经炎症的相互作用

慢性炎症反应是 AD、PD、HD 等神经退行性疾病的关键性驱动因素，大脑接收炎症信号后，驻留在中枢神经系统中的小胶质细胞迅速活化，产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、活性氧、细胞因子和趋化因子等多种促炎递质，导致细胞内多个信号级联反应发生改变，产生神经毒性作用，诱导神经元死亡，导致突触丢失，与神经退行性疾病患者认知功能障碍的发生发展密切相关[13]。动物研究发现，慢性炎症刺激会导致小鼠海马中 BDNF 水平降低[14]。也有研究发现，持续的炎症刺激促进大鼠海马齿状回区小胶质细胞活性增加，脑内proBDNF/BDNF 比值增加，进而诱导海马齿状回区神经元死亡，导致学习和空间记忆功能的认知缺陷[15]。

研究表明，BDNF 参与了神经炎症过程，核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是重要的神经炎症因子，能调节细胞凋亡、神经元存活和增殖以及免疫细胞迁移和成熟[16]。NF-κB 可诱导包括 BDNF 在内的几种促凋亡和抗凋亡基因表达，且与神经退行性疾病的固有免疫和适应性免疫反应密切相关。BDNF 与TrkB受体结合可以诱导 NF-κB 的表达[5]，且通过 BDNF 诱导产生的 NF-κB，可进一步通过激活激酶 IKKα和 IKKβ，刺激 PLC-γ/PKC 信号传导，进一步诱导神经元增殖、存活和炎症反应相关基因的表达[17]。ProBDNF的高亲和力受体 p75NTR 激活，也可介导大脑神经炎症反应，导致神经元损伤。BDNF，尤其是 pro-BDNF，与 p75NTR 结合，通过 Jun-N 末端激酶通路诱导细胞死亡，并通过 NF-κB 依赖的信号通路促进炎症反应[18]。

3 BDNF和神经炎症在神经退行性疾病中的作用

目前越来越多的证据表明，神经炎症在神经退行性疾病中发挥重要作用，且神经炎症会影响多个 BDNF 相关的信号通路，导致 BDNF 水平异常，进而影响神经发生及突触可塑性。下面将主要围绕 BDNF 及其前体proBDNF和神经炎症在阿尔茨海默病和帕金森病中的作用的研究进展进行阐述。

3.1 BDNF和神经炎症在阿尔茨海默病中的作用

AD 是以大脑神经元间β-淀粉样蛋白（β-amyloid， Aβ）斑块沉积和神经元内磷酸化 Tau（phosphorylated Tau， p-Tau）神经纤维缠结为病理特征的神经退行性病疾病，临床表现为进行性的认知功能障碍和行为障碍[3]。BDNF/TrkB活性缺失被认为是 AD 神经退行性病变的基础[19]，特别是在海马和额叶皮质中 BDNF mRNA 水平和蛋白水平降低与认知功能损伤密切相关[20]。尸检发现，前额叶皮质中的 BDNF 基因表达水平与 AD 淀粉样斑块、神经炎性斑块、神经元纤维缠结形成的神经病理有关[21]。Fleitas等[3]的研究表明，尸检发现，与正常对照组脑组织相比，AD 患者海马中proBDNF表达增加;且该研究发现，AD 患者脑脊液中proBDNF表达水平及proBDNF/BDNF 比值较正常对照组均显著升高，提示 BDNF 可能是 AD 疾病进展的预测因子。

尸检结果也证实了早发性和晚发性 AD 与患者海马 CA1区、齿状回，内嗅皮层，颞叶皮层等特定区域的神经炎症有关[22]。证据表明，AD 患者小胶质细胞和星形胶质细胞活性增加，过度活化的小胶质细胞和星形胶质细胞可分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1β（interleukin1 beta，IL-1β）、TNF-α、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）等细胞因子和趋化因子，减少 BDNF 等神经营养因子的分泌，直接或间接损伤神经元，引起神经退行性变[23]。另外，研究也发现 BDNF/TrkB下调，促进了 IL-6、IL-1β等炎症细胞因子分泌，激活 Janus 蛋白酪氨酸激酶2/信号传导与转录激活因子3（janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）通路，导致 CAAT 区/增强子结合蛋白β（CAAT-enhancer binding proteinβ， C/EBPβ）信号上调，并通过提高δ-分泌酶的表达，导致淀粉样前体蛋白和 Tau 蛋白的裂解，并导致神经元丢失[19]。

3.2 BDNF和神经炎症在PD中的作用

PD 是第二大常见的进行性神经退行性疾病，该病以多巴胺能神经元和运动功能进行性丧失为特征，主要症状为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势不稳[24]，该病的关键病理改变是黑质致密区多巴胺能神经元的进行性丢失，以及α-共核蛋白在神经元内的聚集[25]。

研究表明，BDNF 水平可能是引起 PD 患者认知功能障碍的危险因素，患者血清 BDNF 水平可以作为预测 PD 患者认知障碍的临床指标[24]。且近期有研究表明，血清 BDNF 水平与 PD 患者抑郁程度呈负相关，BDNF 水平降低可能参与了 PD 抑郁的病理生理机制[26]。而基因调控或体育锻炼增加 BDNF 的表达，可以降低 PD 患者肌肉张力、减少 PD 患者认知缺陷，进一步提示 BDNF 是 PD 神经保护手段[2]。

BDNF 在 PD 的发病中具有重要作用，在 PD 患者和 PD 动物模型中，BDNF 表达均降低。黑质中 BDNF 表达降低可能参与了黑质多巴胺能神经元的死亡和 PD 的发生发展。PD 患者黑质中残存的多巴胺能神经元中的 BDNF mRNA 表达水平和蛋白表达水平均降低。用反义寡核苷酸抑制 BDNF 表达后，可导致黑质多巴胺能神经元丢失。相反，在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的帕金森病的灵长类动物模型中，鞘内注射 BDNF 对多巴胺能神经元具有神经保护作用[27]。

研究表明，神经炎症被认为是 PD 多巴胺能神经元细胞死亡过程中的中心事件，尸检发现，PD 患者大脑中 TNF-α、COX-2、IL-1β、IL-18等促炎细胞因子水平增加[25]，且 PD 动物模型中存在小胶质细胞激活和促炎细胞因子的增加[28]。研究发现， PD 患者的海马、杏仁核和内嗅皮层中小胶质细胞显著增多， IL-6增加，与这些区域的 BDNF mRNA 表达减少相关。也有研究表明 PD 患者纹状体中 IL-1β、IL-2、IL-6和 TNF-α水平升高，与同一结构中 BDNF 蛋白水平降低有关，聚集的α-共核蛋白也可诱导 PD 脑结构发生急性、局部的神经炎症，抑制 BDNF 表达，降低 BDNF 蛋白水平[5]，提示神经炎症可以通过调节 BDNF，参与 PD 的发生发展。也有研究发现，PD 患者血清proBDNF水平显著升高，且 PD 患者血清mBDNF水平及mBDNF/ proBDNF比值显著降低，提示mBDNF/proBDNF可作为早期帕金森病的生物标志物[29]。

4结语

BDNF（包括proBDNF和mBDNF）和神经炎症，在神经退行性疾病的发生、发展中有重要的作用，探讨两者的相互作用机制，有助于 AD、PD 等大腦退行性疾病的诊疗，寻找新的治疗策略。

[参考文献]

[1] Hou Y，Dan X，Babbar M，et al.Ageing as a risk factorfor neurodegenerative disease[J].Nat Rev Neurol，2019，15（10）：565-581.

[2] Palasz E，Wysocka A，Gasiorowska A， et al.BDNF as aPromising Therapeutic Agent in Parkinson's Disease[J]. Int J Mol Sci，2020，21（3）：1170.

[3] Fleitas C，Piñol-Ripoll G，Marfull P，et al.proBDNFis modified by advanced glycation end products in Alzheimer's disease and causes neuronal apoptosis by inducing p75 neurotrophin receptor processing[J].Mol Brain，2018，11（1）：68.

[4] Subhramanyam CS，Wang C， Hu Q， et al.Microglia-mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases[J].Semin Cell Dev Biol，2019（94）：112-120.

[5] Lima Giacobbo B，Doorduin J，Klein HC，et al.Brain-Derived Neurotrophic Factor in Brain Disorders： Focus onNeuroinflammation[J].Mol Neurobiol，2019，56（5）：3295-3312.

[6] Colucci-D'Amato L，Speranza L，VolpicelliF.NeurotrophicFactor BDNF， Physiological Functions and Therapeutic Potential in Depression， Neurodegeneration and Brain Cancer[J].Int J Mol Sci，2020，21（20）：7777.

[7] Fleury S，Boukhatem I，Le Blanc J，et al.Tissue-Specificity of Antibodies Raised Against TrkB and p75（NTR） Receptors; Implications for Platelets as Models of Neurodegenerative Diseases[J].Front Immunol，2021（12）：606861.

[8] Hu ZL， Luo C， Hurtado PR， et al.Brain-derivedneurotrophic factor precursor in the immune system is a novel target for treating multiple sclerosis[J]. Theranostics，2021，11（2）：715-730.

[9] Rauti R，Cellot G，D'Andrea P，et al.BDNF impacton synaptic dynamics： extra or intracellular long-term release differently regulates cultured hippocampal synapses[J].Mol Brain，2020，13（1）：43.

[10] 代云飞，王通通，马微，等.神经生长因子、脑源性神经生长因子及其前体在神经系统中的效应[J].中国组织工程研究，2018，22（28）：4580-4586.

[11] Wa ng M ，Xi e Y，Qi n D . Prot e o lyti c c l e a v a g eof proBDNF to mBDNF in neuropsychiatric and neurodegenerative diseases[J].Brain Res Bull，2021（166）：172-184.

[12] 郭沛鑫，王玉莲，吴海妹，等.BDNF、proBDNF及mBDNF/proBDNF与抑郁症的相关性研究[J].现代中西医结合杂志，2021，30（18）：2038-2042.

[13] 黄宗晖，周荣斌.神经炎症与神经退行性疾病[J].科技导报，2021，39（20）：45-55.

[14] Song AQ，Gao B，Fan JJ，et al.NLRP1 inflammasomecontributes to chronic stress-induced depressive-like behaviors in mice[J].J Neuroinflammation，2020，17（1）：178.

[15] Mohammadi M，Manaheji H，Maghsoudi N，et al.Microglia dependent BDNF and proBDNF can impair spatial memory performance during persistent inflammatory pain[J].Behav Brain Res，2020（390）：112683.

[16] Singh S， Singh TG.Role of Nuclear Factor Kappa B（NF-κB） Signalling in Neurodegenerative Diseases： An Mechanistic Approach[J].CurrNeuropharmacol，2020，18（10）：918-935.

[17] Mattson MP，MeffertMK.Roles for NF-kappaB innerve cell survival， plasticity， and disease[J].Cell Death Differ，2006，13（5）：852-860.

[18] Schott B H，Kronenberg G， Schmidt U， et al.RobustlyHigh Hippocampal BDNF levels under Acute Stress in Mice Lacking the Full-length p75 Neurotrophin Receptor[J].Pharmacopsychiatry，2021，54（5）：205-213.

[19] Wang ZH，Xiang J，Liu X，et al.Deficiency in BDNF/TrkB Neurotrophic Activity Stimulatesδ-Secretase by Upregulating C/EBPβin Alzheimer's Disease[J].Cell Rep，2019，28（3）：655-669，e5.

[20] Rosas-Vidal LE， Do-Monte FH，Sotres-Bayon F， et al.Hippocampal--prefrontal BDNF and memory for fear extinction[J].Neuropsychopharmacology，2014，39（9）：2161-2169.

[21] Aarons T ，BradburnS，Robinson A，etal .Dysregulation of BDNF in Prefrontal Cortex in Alzheimer's Disease[J].J Alzheimers Dis，2019，69（4）： 1089-1097.

[22] Taipa R，Ferreira V，Brochado P，et al.Inflammatorypathology markers（activated microglia and reactive astrocytes）in early and late onset Alzheimer disease： a post mortem study[J].Neuropathol Appl Neurobiol，2018，44（3）：298-313.

[23] Luo H，Xiang Y，Qu X，et al.Apelin-13 SuppressesNeuroinflammation Against Cognitive Deficit in a Streptozotocin-Induced Rat Model of Alzheimer's Disease Through Activation of BDNF-TrkB Signaling Pathway[J].Front Pharmacol，2019（10）：395.

[24]林秀潔，王志坚，周杜娟，等.血清表皮生长因子和脑源性神经营养因子水平与帕金森病患者认知障碍的相关性分析[J].中外医学研究，2021，19（25）：90-92.

[25] Li D，Yang H，Ma J，et al.MicroRNA-30e regulatesneuroinflammation in MPTP model of Parkinson's disease by targeting Nlrp3[J].Hum Cell，2018，31（2）：106-115.

[26] 俱西驰，王伟，屈秋民，等.血清 BDNF 水平与帕金森病抑郁的相关性[J].神经疾病与精神卫生，2018，18（10）：691-693.

[27] Li Y，Liu W，Li L，et al.D-Ala2-GIP-glu-PAL isneuroprotective in a chronic Parkinson's disease mouse model and increases BNDF expression while reducing neuroinflammation and lipid peroxidation[J].Eur J Pharmacol，2017，797：162-172.

[28] Marogianni C，Sokratous M，Dardiotis E，et al.Neurodegeneration and Inflammation-An Interesting Interplay in Parkinson's Disease[J].Int J Mol Sci，2020，21（22）：8421.

[29] Yi X，Yang Y，Zhao Z，et al.SerummBDNF andProBDNF Expression Levels as Diagnosis Clue for Early Stage Parkinson's Disease[J].Front Neurol，2021（12）：680765.

（收稿日期：2021-11-18）