CCLG-ALL-2008方案对儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及对热休克蛋白90表达的影响

周 令 李战华 李运玲 徐学聚 张 园

急性淋巴细胞白血病(ALL)属于儿童最为常见的恶性肿瘤，发生率约占儿童急性白血病的70%～85%，对患儿身心健康及生命安全影响较大[1]。中国儿童白血病协作组(CCLG)将国内前期经验及国外先进理念相融合，制定出CCLG-ALL-2008方案，能够将白血病细胞杀死，缓解患儿病情[2-3]。鉴于此，本研究将探讨CCLG-ALL-2008方案治疗儿童ALL的疗效及对热休克蛋白90(Hsp90)表达的影响，并与常规多药联合化疗进行比较，以优化ALL患儿治疗方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年3月至2019年3月我院治疗的82例ALL患儿临床资料，依据化疗方案的不同将其分为两组，将接受CCLG-ALL-2008方案治疗的41例患儿纳入观察组，将接受常规多药联合化疗治疗的41例患儿纳入对照组。获医学伦理委员会批准。观察组：男性21例，女性20例；年龄2～14岁，平均年龄(8.34±1.62)岁；其中低危型、中危型、高危型各有20、13、8例。对照组：男性23例，女性18例；年龄3～14岁，平均年龄(8.30±1.63)岁；其中低危型、中危型、高危型各有20、14、7例。两组一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准

纳入标准： ①患儿临床资料较为完整；②符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议》[4]ALL诊断标准，且均经骨髓穿刺检查确诊；③均为初诊ALL。排除标准： ①既往接受过化疗治疗；②患有精神疾病；③凝血异常；④肝、肾功能严重损伤。

1.3 方法

1.3.1 对照组采用常规多药联合化疗治疗 口服泼尼松片(Pred)(河北医科大学制药厂，国药准字H13022753)60 mg/(m2·d)治疗，连用7天，第8天继续给予Pred治疗，第29天开始减量，7天后减停；静滴柔红霉素(DNR)(瀚晖制药有限公司，国药准字H33020925)30 mg/m2治疗d8～d9；静滴长春新碱(VCR)(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)1.5 mg/m2治疗第8 d、15 d、22 d、29 d；静滴左旋门冬酰胺酶(L-ASP)(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20057369)5000 U/m2，1次/3 d。

1.3.2 观察组采用CCLG-ALL-2008方案治疗 口服60 mg/(m2·d)Pred治疗第1～7 d；第8 d口服地塞米松(Dex)(石家庄市协和药业有限公司，国药准字H13021141)治疗，第29 d开始减量，9 d减停；静滴30 mg/m2的DNR治疗第8 d、15 d；静滴5000 U/m2的L-ASP第8 d、15 d、22 d、29 d；静滴1.5 mg/m2的VCR治疗第8 d、11 d、14 d、17 d、20 d、23 d、26 d、29 d；鞘内注射1～5 g/m2的甲氨蝶呤(MTX)(山西普德药业有限公司，国药准字H20066518)第1 d、15 d、33 d，治疗期间密切监测患儿肾功能，依据血清肌酐值(Scr)对MTX使用剂量进行调整。

1.4 评价指标

临床疗效：化疗3个月后评估疗效。临床症状消失，血小板(PLT)≤100×109/L，血红蛋白(Hb)≥100 g/L，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，原始粒细胞≤5%，白细胞及巨核细胞正常，外周血分类无白血病细胞为完全缓解；骨髓原粒细胞>5%、≤20%，血象及临床症状中有1项未完全达标为部分缓解；临床症状、血象及髓象未达部分缓解标准为未缓解。治疗总有效率(RR)依据部分缓解及完全缓解病例计算。Hsp90表达：化疗3个月后留取两组化疗后骨髓液4 mL，将4 mL 淋巴细胞分离液加入，2000 rmp离心20 min，提取单个核细胞，分别采用RT-PCR法、Western blot法检测Hsp90 mRNA、Hsp90蛋白表达水平，分别将Hsp90 mRNA与β-actin、Hsp90与β-actin蛋白灰度值作为Hsp90 mRNA、Hsp90蛋白表达水平。不良反应：腹泻、感染及恶心等。统计两组2年总体生存率(OS)及无事件生存率(EFS)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗RR高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效对比(例，%)

2.2 Hsp90表达

观察组Hsp90 mRNA与Hsp90蛋白表达水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组Hsp90表达水平对比

2.3 不良反应及OS、EFS

观察组OS与EFS高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组不良反应及OS、EFS对比(例，%)

3 讨论

ALL属于一组造血系统恶性增生性疾病，多由于造血干/祖细胞恶变后，造成细胞增殖、分化及凋亡异常，使白血病细胞增加大量，抑制正常造血途径[5]。目前ALL治疗方法多样，主要包括多药联合化疗、生物治疗及造血干细胞移植等，其中多药联合化疗方案在ALL治疗中使用较为广泛[6-7]。

CCLG-ALL-2008方案为多药联合化疗，主要包括DNR、VCR、L-ASP等，有利于杀灭白血病细胞，抑制患儿病情进展[8-9]。本次研究探讨CCLG-ALL-2008方案治疗儿童ALL的疗效及安全性，研究结果显示，观察组治疗RR及OS、EFS高于对照组；两组不良反应总发生率对比相近。提示出与常规多药联合化疗相比，CCLG-ALL-2008方案能够增强ALL近期疗效，提高患儿OS、EFS，且并未增加不良反应发生率，临床应用安全有效。分析原因可能为CCLG-ALL-2008方案治疗ALL时Pred未全程使用，在第8 d时采取Dex替代Pred，Dex半衰期长，高剂量Dex的使用能够降低耐药现象，且鞘内注射未选用3药联合，仅将MTX单药鞘内注射3次，能够减少不良反应的发生[10-11]。Hsp90为Hsp家族中成员，是一类重要的分子伴侣蛋白，在调控细胞增殖、凋亡中发挥重要作用，参与肿瘤的发生及发展[12-13]。Hsp90在肿瘤细胞中表达显著升高，可通过调节癌蛋白参与肿瘤细胞的存活、增殖及侵袭等过程[14]。本次研究结果显示，观察组Hsp90 mRNA与Hsp90蛋白表达低于对照组。由此可见CCLG-ALL-2008方案治疗在降低Hsp90的表达方面效果更佳，有利于抑制Hsp90表达，阻断Hsp90对白血病细胞蛋白的释放，增强ALL治疗效果。

综上所述，CCLG-ALL-2008方案治疗儿童ALL效果确切，有利于抑制Hsp90的表达，提高患儿OS与EFS，且不良反应并未增加，是一种治疗ALL的安全、有效方案。