非瓣膜性心房颤动合并肾功能不全患者应用利伐沙班的安全性和有效性临床观察

许洪玲，肖军，华宁，王洪叶

心房颤动（房颤，AF）是临床治疗中最常见的心律失常，具有发病率高、致死率高、致残率高、复发率高等特点，其中高龄老人患病率达10%。非瓣膜性房颤（NVAF）引发脑卒中的概率是正常人的5倍。根据流行性病学调查显示，房颤患者中约1/3伴有肾功能不全[1,2]。传统抗凝治疗方案是使用华法林，但治疗期间国际标准化比值（INR）在目标范围的时间百分比（体TTR）仅30%。华法林的使用受到诸多限制（如阿司匹林可抑制华法林于血浆蛋白结合，头孢哌酮可影响维生素K在肠道吸收，葡萄柚、芒果等可增强华法林的作用，而菠菜、鳄梨、豆奶等可减弱华法林的作用）。新型口服抗凝药利伐沙班起效快，与药物食物较少的相互作用，便于日常生活，高龄患者多伴随肾功能不全[3]，因此合理的抗凝方案可减少卒中和大出血等事件的发生，本研究初步探讨非瓣膜性房颤患者根据不同肾功能选择合理利伐沙班剂量进行抗凝治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年2月～2020年2月于解放军总医院第八医学中心心血管内科收治的非瓣膜性房颤合并肾功能不全患者80例作为研究对象，其中男性39例，女性41例，年龄65～90岁，入选标准：①符合《美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/欧洲心脏病学会（ESC）心房颤动处理指南》[4]诊断标准；②CHA2DS2-VASc评分≥2分；③HAS-BLED评分≥2分；④合并肾功能不全；⑤无利伐沙班禁忌症。排除标准：①患者处于肾衰竭期；②近1年内患有急性冠脉综合征（ACS）或行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；③近半年内发生过卒中致残；④对实验药物存在严重过敏现象；⑤未签署知情同意书或患者存在精神类疾病。所有入组患者均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法两组患者治疗时间均为6个月，入组前若使用抗板药物，入组后停止使用，其他治疗原疾病药物继续使用，根据患者肾功能受损程度的不同，轻度肾功能不全给予利伐沙班20 mg/d，中度肾功能不全给予利伐沙班15 mg/d（Bayer Pharma AG，国药准字J20180075）。

1.3 观察指标检测两组患者在治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后6个月时凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原活动度（PTA），比较治疗前后内生肌酐清除率（Ccr）、国际标准化比值（INR）、D-二聚体（D-D）及心脑血管疾病发生率、出血事件发生率和不良事件发生率。

1.4 统计学方法研究数据以SPSS 23.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组患者治疗前后凝血功能指标、内生肌酐清除率比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者除内生肌酐清除率外其余指标比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 不同剂量利伐沙班对轻、中度肾功能不全患者凝血功能指标的影响相比于治疗前，轻、中度肾功能不全患者治疗1、3、6个月后凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间延长（P＜0.05）。与治疗1个月相比，治疗3、6个月上述指标均延长（P＜0.05）。与治疗前相比，两组患者PTA、Ccr、INR及D-D水平无明显变化（P＞0.05）。与治疗1个月相比，治疗3个月和6个月PTA、Ccr无明显改变（P＞0.05）。与治疗1个月相比，轻度肾功能不全组治疗3个月后INR、D-D水平比较有显著差异（P＞0.05）。与治疗1个月相比，中度肾功能不全组治疗3个月、6个月后D-D水平比较有显著差异（P＞0.05），表2。

表2 两组患者指标变化情况

2.3 利伐沙班应用的不良事件发生率轻度肾功能不全和中度肾功能不全患者均未出现卒中和血栓栓塞事件，在半年随访中，仅中度肾功能不全患者出现1例牙龈轻微出血，中度肾功能不全患者出现2例轻微鼻粘膜出血，1例少量消化道出血，利伐沙班改为10 mg/d后症状缓解，两组患者不良事件统计无差异（P＞0.05）。随访中轻度肾功能不全患者无重要器官出血和致死性出血发生，安全性较高，表3。

表3 两组患者出血事件发生率比较（n，%）

3 讨论

利伐沙班是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种新型口服抗凝药，属Xa因子抑制剂。基于ROCKET-AF三期临床数据[5]，中国药品监督管理总局（CFDA）批准利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者预防卒中，直接作用于Xa因子，阻断凝血瀑布中内源性和外源性途径，凝血酶的产生受到抑制，保证治疗效果的同时还可保证正常凝血酶的生成[6]，实验结果显示利伐沙班可显著性降低卒中和体循环栓塞21%，同时可显著降低颅内出血、重要器官和致死性出血，具有良好的安全性。

肾功能不全可增加房颤患者的卒中风险，内生肌酐清除率每降低10 ml/min，体循环栓塞和卒中风险的患病率可提高10%，根据流行病学调查显示，目前房颤患者中约1/3伴有肾功能不全[7]，ROCKET-AF研究纳入了2950例75岁以上中度肾功能不全患者，结果显示利伐沙班与华法林的主要疗效终点相当，安全终点也相当。Fordyce等[8]纳入12612例患者就关于利伐沙班对肾功能不全患者的疗效进行分析，结果显示利伐沙班组内生肌酐清除率下降较华法林组更少。一项美国大型管理数据库回顾性分析显示[9]，相比于华法林，新型口服抗凝药（包括利伐沙班、阿哌沙班等）对肾小球率过滤、肌酐水平等影响较少。RELOADED研究中5121例合并肾脏疾病患者，发现与华法林相比较，利伐沙班组肾脏疾病患者大出血风险总体下降37%。2016年FDA基于药效和药代动力学研究修订利伐沙班合并肾功能不全患者使用剂量，对于中、重度肾功能不全患者使用剂量为15 mg/d。近年来，利伐沙班获得了国内外指南的一致推荐，提示利伐沙班使用的安全性。

本次研究结果显示，对于老年非瓣膜性房颤患者合并肾功能不全，给予不同剂量的利伐沙班，凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间均不同程度延长，体现了利伐沙班良好的抗凝效果，其中对凝血酶时间延长尤为显著。综上所述，利伐沙班对非瓣膜性房颤合并肾功能不全患者疗效显著且安全性高。