阿利沙坦酯治疗原发性高血压的临床综合评价

段承阿鑫，隋宾艳，艾丹丹，许倩

高血压是引起心脑血管疾病最重要的危险因素之一，其流行态势严重，会严重消耗医疗和社会资源，给家庭和社会造成沉重负担。目前，高血压已成为我国一项重要的公共卫生问题，严重影响人民健康和经济社会发展［1］。近年来，高血压的诊断和治疗取得了长足进步，高血压治疗药物也层出不穷。《中国高血压防治指南》（2018 年修订版）［2］指出，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害及合并临床疾病情况合理应用药物。常用的降压药包括利尿药、钙通道阻滞剂、肾上腺素受体拮抗药、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞 剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）。其中，ARB 是继ACEI 之后又一作用于肾素-血管紧张素系统的新型抗高血压药物，具有较好的降压效果，且不良反应较少，患者治疗依从性较高。ARB 现已成为一线降压药物，并广泛应用于临床。

阿利沙坦酯是我国自主研发、拥有自主知识产权的ARB 类药物，获批用于轻、中度原发性高血压的治疗，具有夜间血压控制优势，可全面、持久、高质量地降压。阿利沙坦酯的特点在于不经肝脏代谢，在体内经肠道酯酶水解生成活性代谢产物5-羧酸洛沙坦（EXP-3174），与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物。同时，阿利沙坦酯代谢途径相对简单，且具有肾脏保护作用，可在安全有效降压的同时兼顾保护靶器官。

同时，阿利沙坦酯经过多年的临床应用，已积累了很多安全性、有效性和经济性证据。本研究根据《药品临床综合评价管理指南》（2021 年版试行）［3］，以药品临床价值为导向，通过对当前可得的证据进行整理，对阿利沙坦酯治疗高血压进行临床综合评价，以期为临床提供循证依据，为进一步保障临床基本用药的供应与合理使用提供参考。

1 资料与方法

基于《药品临床综合评价管理指南》（2021 年版试行）［3］，采用快速评估法、文献资料研究法和关键知情人访谈等方法获得的证据，围绕阿利沙坦酯治疗轻、中度原发性高血压的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性等6 个维度，开展临床综合评价。

1.1 文献资料研究

以“阿利沙坦酯”“ allisartan isoproxil”等为关键词，系统检索中国知网、万方数据库、PubMed、Web of Science 等国内外数据库，以及国家药品监督管理局网站、药智网等相关网页，获取公开发表的资料信息。

1.2 关键知情人访谈

对于未公开发表的文献以及数据资料，通过对企业代表、相关领域专家、患者代表等进行访谈，补充完善证据。

2 结果

2.1 安全性

2.1.1 评价证据

安全性证据主要来源于4 项临床试验：①试验1：一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照、Ⅱ期临床研究［4］。②试验2：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究［5］。③试验3：一项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究（深圳信立泰药业股份有限公司内部资料）。④试验4：一项随机、多中心、前瞻性、开放性Ⅳ期临床试验（深圳信立泰药业股份有限公司内部资料）。

2.1.2 评价结果

阿利沙坦酯的不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。①试验1 中，阿利沙坦酯组80、160 和240mg 组的不良反应发生率分别为8.57%、4.35%和9.59%，氯沙坦钾50mg组为10.00%，阿利沙坦酯组的不良反应发生率低于氯沙坦组，但各组间无统计学差异。常见的不良反应为头晕、头痛、恶心和肝功能异常，不良反应多表现为轻度，部分为中度，均可自行缓解或对症处理后缓解［4］。②试验2 中，阿利沙坦酯240mg治疗的不良反应发生率与安慰剂相似（8.8% vs 10.1%），组间比较无统计学差异。最常见的不良反应包括头痛、头晕、血脂升高、氨基转移酶升高和高胆固醇血症；且长期安全性分析结果显示，经过64 周长期治疗后，无死亡事件报告，报告的不良反应共有13种，其中最常见的是血脂升高、头晕、氨基转移酶升高和高胆固醇血症。有3种不良反应被认为与药物相关，包括头晕（1.6%）、低血压（0.8%）和氨基转移酶升高（0.8%），均为轻度或中度，可自行缓解或通过治疗恢复［5］。③试验3 中，阿利沙坦酯240mg 治疗与氯沙坦钾50mg 治疗的不良反应发生率相似（3.5% vs 4.1%）。最常见的不良反应包括头晕、皮疹和乏力（仅发生于氯沙坦钾组）；阿利沙坦酯致停药的不良事件发生率低于氯沙坦钾组（0.3% vs 2.1%），具有统计学差异。④试验4 为一项沙坦酯联合利尿药或钙通道阻滞剂对单药治疗未达标高血压患者的疗效及安全性研究，不良反应发生率为7.26%，其中96.2%为轻度、3.8%为中度，未发生重度或可能危及生命的不良反应。

综上，阿利沙坦酯的安全性证据主要来源于多项随机对照试验，证据等级较高。且证据表明，阿利沙坦酯的安全性良好，不良反应发生率与氯沙坦相当；不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

2.2 有效性

2.2.1 评价证据

有效性证据主要来源于4 项临床试验：①试验1：一项多中心、随机、双盲双模拟、多剂量、阳性药平行对照、Ⅱ期临床研究［4］。②试验2：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究［5］。③试验3：一项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究（深圳信立泰药业股份有限公司内部资料）。④试验4：一项随机、多中心、前瞻性、开放性Ⅳ期临床试验（深圳信立泰药业股份有限公司内部资料）。

2.2.2 评价结果

2.2.2.1 阿立沙坦酯的降压效果非劣于氯沙坦钾

试验3 中，阿利沙坦酯与氯沙坦钾治疗12 周后，坐位血压（收缩压/舒张压）相比基线均有所下降，组间比较无统计学差异。治疗12 周后，阿利沙坦酯的达标率和有效率都高于氯沙坦钾组（分别为57.3% vs 51.3%；64.0% vs 57.3%），组间比较无统计学差异。试验1 中，阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，在不同治疗时间的降压一致性更好，波动更小［4］。提示阿利沙坦酯的降压疗效非劣于氯沙坦钾。

2.2.2.2 阿利沙坦酯的长效、平稳降压作用

试验2 中的长期疗效分析结果显示，接受阿利沙坦酯治疗后，患者的收缩压和舒张压均降低，血压在32 周时达到稳定状态，治疗24～56 周时的有效率维持在80%以上［5］。在试验3 中，阿利沙坦酯单药治疗的谷峰比值均＞60%（收缩压60.71%，舒张压60.10%），显示具有长效降压作用，12 周后动态血压24h 平均值相对基线的下降值为15.2/10.3mmHg，白天均值下降11.9/10.3mmHg，夜间均值下降15.9/9.0mmHg，与治疗前相比，具有统计学差异。在试验4 中，阿利沙坦酯单药治疗12 周后的动态血压24h 平均值相对基线的下降值为10.04/5.50mmHg，白天均值下降9.94/5.38mmHg，夜间均值下降10.42/5.44mmHg，与基线比较均具有统计学差异；收缩压和舒张压的谷峰比值分别为64.68%和62.66%；平滑指数分别为3.82 和2.92。提示阿利沙坦酯可以长效、平稳降压。

2.2.2.3 阿利沙坦酯的肾脏保护作用

试验3 的研究结果显示，阿利沙坦酯单药治疗12 周后，尿酸较治疗前下降24.2μmol/L，具有统计学差异。试验4 的研究结果显示，阿利沙坦酯单药治疗12 周后，基线高血尿酸男性患者（基线血尿酸＞420μmol/L）和女性患者（基线血尿酸＞360μmol/L）的血尿酸平均下降38.3μmol/L（降幅7.9%）和33.6μmol/L（降幅8.1%），与基线比较均具有统计学差异。提示阿利沙坦酯能有效降低尿酸。阿利沙坦酯单药治疗12 周后，基线尿蛋白/肌酐水平为30～300mg/g 的患者尿蛋白/肌酐平均降低14.03mg/g（降幅16.1%）。提示阿利沙坦酯能有效降低尿蛋白/肌酐水平。

综上，阿利沙坦酯的有效性证据主要来源于多项随机对照试验，证据等级较高。且证据表明，阿利沙坦酯的降压效果非劣于氯沙坦钾。降压作用长效，可24h 稳定控制血压，尤其是夜间血压。降压作用平稳、谷峰比值高、对靶器官的损害较小；平滑指数高、血压变异程度小、可降低远期可能的损害。阿利沙坦酯还能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐水平，具有肾脏保护作用，在实现长效、平稳降压的同时可兼顾保护靶器官。

2.3 经济性

2.3.1 评价证据

阿利沙坦酯的经济性证据来源于北京大学医学部卫生政策与技术评估中心的成本效果分析研究。研究通过构建马尔科夫（Markov）模型模拟高血压的疾病进程（见图1），基于卫生体系视角评价阿利沙坦酯与氯沙坦钾对比治疗轻中度原发性高血压的成本效果，以评价阿利沙坦酯治疗高血压的经济性。各健康状态间的转移概率来源于阿利沙坦酯III期临床研究和已发表的文献；成本参数来源招标采购网站、医疗机构采集数据以及专家咨询；健康效用数据来源于公开发表的文献。成本和效果参数均按5%贴现率进行贴现，运行结果进行半周期校正。采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析处理其不确定性。

图1 原发性高血压 Markov 模型结构

2.3.2 评价结果

研究假定初始有10 000 例未发生心血管事件的高血压患者，分别进入阿利沙坦酯和氯沙坦钾治疗模型。10 年推演结果显示，与氯沙坦钾相比，阿利沙坦酯治疗可多获得0.046 个质量调整生命年（QALY），节省2055.63 元，提示阿利沙坦酯更具有优势。

单因素敏感性分析结果显示，阿利沙坦酯药品价格、氯沙坦钾药品价格、无心脑血管事件转移至脑卒中急性期状态的概率、无心脑血管事件转移至心肌梗死急性期状态的概率对成本效果分析的结果影响较大，单因素敏感性分析结果见图2。结果显示，阿利沙坦酯药品价格、H-M 状态转移概率、氯沙坦钾药品价格、H-S 状态转移概率对成本效果分析的结果影响较大。采用蒙特卡洛仿真模拟方法，重复抽样1000 次，得到的 ICER 散点分布见图3。

图2 单因素敏感性分析结果

图3 概率敏感性分析结果（ICER 散点分布图）

综上，敏感性分析结果体现了结果的稳健性。与氯沙坦钾相比，阿利沙坦酯片治疗高血压的疗效更好、健康产出更多，且治疗成本更低，经济性更优。

2.4 创新性

2.4.1 评价证据

创新性证据主要来源于新药批准。阿利沙坦酯是由我国自主研发的原化学药品1.1 类口服抗高血压药物，属于非肽类AT1 受体拮抗剂，具有全新的化学结构。同时，阿利沙坦酯也是我国第一个自主研发的ARB，填补了我国在抗高血压创新药物研究和开发领域的空白。

2.4.2 评价结果

阿利沙坦酯的创新性评价突破点，在于口服后原药不经过肝脏代谢，在体内经胃肠道酯酶代谢产生活性代谢产物，不需经肝脏代谢，减少肝脏负担，同时还能降低尿酸和尿蛋白，有效保护靶器官。

2.5 适宜性

2.5.1 评价证据

适宜性证据主要来源于阿利沙坦酯的技术特点以及使用2 个维度。

2.5.2 评价结果

2.5.2.1 药品技术特点适宜

根据《药品临床综合评价管理指南》（2021 年版试行）［3］，适宜性包括药物技术特点适宜和药品使用适宜，其中药物技术特点适宜可从药品标签标注、药品说明书、储存条件等方面进行评价：①阿利沙坦酯的标签标注清楚明确、信息齐全、文字清晰易辨，便于患者及医生的辨认和保存。②阿利沙坦酯的药品说明书专业术语准确、内容全面、表述清楚、信息及时更新。规范准确的说明书，有利于医生对药品的正确认识，提高医嘱的准确性，降低用药缺陷，同时便于提高患者对药品的认知度及临床用药安全。③阿利沙坦酯的贮藏条件为密封，干燥保存即可，无特殊要求，便于存储，易保证药品的稳定性，可较好地保障药品质量。

2.5.2.2 药品使用适宜

对于大多数患者，阿利沙坦酯的起始和维持剂量为口服给药240mg，qd。阿利沙坦酯的常见包装规格为240mg×7，方便患者服用，即对于大部分患者，每日口服1 片，每周服用1 盒。食物会降低阿利沙坦酯的吸收，建议患者不要与食物同时服用，但其无禁忌食物。与其他ARB 类药物一样，阿利沙坦酯与锂剂联用须慎重；与引起血钾水平升高的药物联用时，建议监测血钾水平；与非甾体抗炎药联用时，抗高血压的疗效可能会被降低。暂无证据证实阿利沙坦酯与其他药物具有有临床意义的相互作用。

综上，阿利沙坦酯使用方便、便于存储、无禁忌食物，药物相互作用同其他ARB 类药物一致。在药物技术特性和药品使用方面都具有较好的适宜性，可在基层医疗机构推广使用；便于高血压的社区管理，符合分级诊疗“急慢分治”的要求，可较好地适应当前医院的分级诊疗体系。

2.6 可及性

2.6.1 评价证据

可及性证据主要来源于临床常用的ARB 类抗高血压原研产品的价格水平、可获得性（阿利沙坦酯近5 年来市场覆盖、配送情况）以及可负担性等。

2.6.2 评价结果

2.6.2.1 价格水平

目前，临床常用的ARB 类抗高血压原研产品的价格水平见表1。常用的ARB 类抗高血压药物均在《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（医保目录）内，而目前只有缬沙坦在《国家基本药物目录》（基药目录）内。各药品的日均费用在1.53～9.00 元，阿利沙坦酯的最大日均费用为4.30元，价格水平在同类药品中较低。

表1 ARB 类抗高血压药原研药价格水平

2.6.2.2 可获得性

①医院和区域覆盖情况：2016～2020 年，阿利沙坦酯在各级医院的覆盖数都有较大幅度增加（见图4）。截至2020 年10 月，覆盖医院总数达5252 家，较2016 年增长3401%，其中一级及其他（含乡镇卫生院等）基层医疗机构增幅最大，由60 家增长到3793 家。目前覆盖的医院中，三级医院、二级医院、一级及其他（含乡镇卫生院等）的占比分别为11.3%、16.5%、72.2%，以基层医院为主（见图5）。

图4 2016～2020 年阿利沙坦酯医院覆盖情况（截至2020 年10 月）

图5 阿利沙坦酯各级医院覆盖占比（截至2020 年10 月）

2016～2020 年，阿利沙坦酯在区域的覆盖数也有较大幅度的增加（见图6）。截至2020 年10 月，阿利沙坦酯已覆盖30 个省份、297 个城市、1263个区县。其中区县的覆盖数增长最快，较2016 年增长953%。

图6 2016～2020 年阿利沙坦酯区域覆盖情况（截至2020 年10 月）

②销售情况：销售情况能反映实际的阿利沙坦酯实际市场覆盖情况。2016～2020 年，阿利沙坦酯的销售量和销售额都有较大增长（见图7 和图8）。截至2020 年10 月，总销售量由2.2 万盒增长至955 万盒。其中三级医院的销售量最多，增长最快；二级医院和一级及其他医院的销售量较接近。2016～2020 年，总销售额由145 万元增长至3.7 亿元。2018 和2020 年的增长有所减缓，推测是由于在这2 年实行新的谈判价格所致，价格分别下降27%和15%。其中三级医院的销售额最高、增长最快，二级医院和一级及其他医院的销售额较接近。

图7 2016～2020 年阿利沙坦酯销售量情况

图8 2016～2020 年阿利沙坦酯销售额情况

③配送情况：截至2020 年10 月，阿利沙坦酯配送合作商包括159 家一级商、626 家二级商和966 家三级商（含零售），覆盖华北、东北、西南、华中、华南和东北地区（见图9），配送物流网络较为完善。此外，阿利沙坦酯有27 家合作电商，在华北、华东、西南和华南地区有较多分布（见图10），进一步保障了配送。

图9 阿利沙坦酯区域配送情况

图10 阿利沙坦酯合作电商情况（家）

④生产情况：阿利沙坦酯的产能充足，原材料供应稳定，无药品供应短缺风险。2020 年，阿利沙坦酯销量约0.99 亿片/年，生产企业为深圳信立泰药业有限公司，产能为3.5 亿片/年。2021 年，新的生产线竣工完成，阿利沙坦酯产能提升至11 亿片/年。此外，阿利沙坦酯的原料药生产厂家为信立泰集团的分公司惠州信立泰药业有限公司，供应稳定。

2.6.2.3 可负担性

阿利沙坦酯的人均年治疗费用为1569.5 元（4.30 元/天·365 天），为国家基本医疗保险乙类药物，医保报销后个人自付约784.75 元（按平均门诊个人自付例比50%计算）。2020 年，全国居民人均可支配收入为32 189 元［6］，家庭户均人数约为2.62 人［7］，推算家庭可支配收入为84 335.18 元，阿利沙坦酯治疗医保报销后的人均自付费用占家庭可支配收入的0.93%，未造成灾难性医疗支出，可负担性较好。

综上，阿利沙坦酯有较好的可及性。其价格水平在同类药品中较低，医保报销后患者自付年费用为784.75 元，给家庭带来的经济负担较小，可负担性较好。阿利沙坦酯有较好的可获得性：在医院和区域配备使用方面，覆盖范围广、数量多；在配送方面，阿利沙坦酯在各区域内有多家合作商，配送物流网络较为完善，无配送短缺风险；在生产方面，阿利沙坦酯的产能充足，原料供应稳定，无药品供应短缺风险。

3 讨论

高血压是心血管病的主要危险因素，是心血管病死亡最主要的原因［8-9］。阿利沙坦酯属于高血压治疗的临床基本药物，口服给药后经胃肠道酯酶代谢，产生与氯沙坦钾经肝脏代谢后相同的活性代谢产物EXP-3174。阿利沙坦酯不经过肝酶代谢，因此与氯沙坦相比药物相互作用少，联合用药更安全［1，10］。邓超等［11］的药动学研究显示，阿利沙坦酯240mg 单次口服后生成EXP-3174 的受试者药时曲线下面积高于氯沙坦钾100mg 组。表明阿利沙坦酯具有较好的临床安全性和有效性，这与本研究结果相符。阿利沙坦酯不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。本研究结果提示，阿利沙坦酯能够有效降低轻、中度高血压患者血压，且降压作用长效而平稳，能有效降低尿酸和尿蛋白/肌酐，在高质量降压的同时兼顾靶器官保护。在经济性方面，成本效果分析结果显示，对于轻、中度高血压患者，阿利沙坦酯与氯沙坦钾治疗相比更具成本效果。在创新性方面，阿利沙坦酯为我国自主研发的1.1 类创新药物，填补了我国在抗高血压创新药物研究和开发领域的空白。在适宜性方面，阿利沙坦酯便于储存、方便服用，无特殊药品和食物禁忌，在药物技术特性和药品使用方面都具有较好的适宜性，可在基层医疗机构推广使用，并与当前的分级诊疗体系相适宜。在可及性方面，阿利沙坦酯的价格水平较低、可负担性较好，医院、区域及市场覆盖较广，物流网络完善，产能充足，无供应短缺风险，可获得性较好。本研究也存在一定的局限性，安全性和有效性数据主要来源于已发表及未发表的内部随机对照试验数据，未来仍需要大样本的真实世界数据来验证评估结果的可靠性。