孕早期无症状稽留流产的识别

王欣宓，孙丽芳*，王立芳，王永军

稽留流产是指胚胎或胎儿已死亡滞留宫腔内未能及时自然排出[1]。近年来，稽留流产的发病率为1.34%，且呈逐年上升趋势[2]。当稽留流产发生时，虽胚胎已停止发育，但胎盘滋养层细胞可以继续释放人绒毛膜促性腺激素β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)等激素[3]，早期常无症状或仅有类似先兆流产的表现。临床观察中还发现有一部分稽留流产患者开始无任何症状，超声提示有胎芽、胎心，当孕12周行超声测定胎儿颈项透明层(nuchal translucency,NT)厚度时却发现早已发生胚胎停育。稽留流产时间越长，胚胎组织机化与子宫壁粘连越紧密[1]，行刮宫术越易发生宫内残留、内膜损伤、不孕等并发症[4]；稽留时间过长可能发生凝血功能异常，严重时导致弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)[1]，从而发生多器官功能衰竭等危及患者生命。因此，如何在孕早期及时识别无症状的稽留流产，对减少相关并发症的发生具有重要意义。本研究试图寻找与无症状稽留流产存在相关性的孕早期血清学及超声指标，通过对其动态监测以达到早诊早治的目的。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年1月至2018年6月在北京积水潭医院产科常规建档的无阴道出血和腹痛等症状的孕妇共141例，根据超声诊断分为稽留流产组70例和正常妊娠组71例(观察至孕13周超声提示正常宫内活胎)。稽留流产的超声诊断标准[3]：① 头臀长≥7 mm，未见胎心搏动;② 宫内妊娠囊平均直径≥25 mm，未见胚胎;③ 宫内妊娠未见卵黄囊，2周后仍然未见胚胎和胎心搏动;④ 宫内妊娠可见卵黄囊，11 d后仍未见胎心搏动。本文孕周以整数表示，如孕9+0～9+6周称为9周。

入组条件：① 月经周期规律；② 年龄24～38 岁；③ 无阴道出血、腹痛等不适症状；④ 单胎妊娠，除外异位妊娠、经辅助生殖技术受孕及双胎妊娠；⑤ 无合并症及并发症，甲状腺自身抗体为阴性;⑥ 无弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等感染；⑦ 妇科检查、超声检查无器质性病变和生殖器官解剖畸形;⑧ 均在孕4～5周首次化验，孕7～8周首次行经腹盆腔彩超。

1.2 血清激素水平的测定与超声指标的测量

孕妇于孕4～5周常规抽静脉血1次约2～3 mL，离心分离血清，采用美国贝克曼公司的DXI800化学发光免疫分析仪测定孕酮；采用罗氏601电化学方法测定促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)；采用雅培I2000化学发光法测定β-hCG,并于48 h后再次测定β-hCG，计算出β-hCG 48 h倍增率，计算方法为(48 h后复测值-原测定值)/原测定值。于孕7～8周常规经腹盆腔彩超检查1次，测量胎芽长度，并测量妊娠囊大小，取3个径线的均值。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般情况比较

两组孕妇的年龄、月经周期、既往孕次和产次比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。统计发现，稽留流产组中胚胎停育孕周为9(8～10)周，最小值7周，最大值13周，≥11周者占15.71%(11/70)。稽留流产组中有流产史者占60.00%(42/70),正常妊娠组为42.25%(30/71)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.442，P=0.044)。

表1 两组一般情况的比较

2.2 两组临床指标比较

两组孕酮、β-hCG、β-hCG 48 h倍增率、TSH、妊娠囊和胎芽大小比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见下页表2。稽留流产组开始有胎心后来无胎心者占28.57%(20/70),一直无胎心者占71.43%(50/70)。

表2 两组临床指标比较[P50(P25，P75)]

2.3 与稽留流产相关性的多因素分析

将稽留流产相关因素的单因素分析中有统计学意义的因素(流产史、孕酮、β-hCG、β-hCG 48 h倍增率、TSH、妊娠囊大小、胎芽)为自变量，进行二项分类Logistic回归分析。结果显示，TSH、β-hCG 48 h倍增率、妊娠囊大小与无症状的稽留流产存在关联。其中自变量赋值方案如下：β-hCG 48 h倍增率、妊娠囊均按ROC曲线获得的最佳截断值分组(β-hCG 48 h倍增率cut off值为1.11，妊娠囊cut off值为2.015 cm)，TSH按2019年我国发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)[5]中上限值4.0 mIU/L及2011年ATA发布的指南[6]中孕早期的上限值2.5 mIU/L来分组。结果显示，孕4～5周时当β-hCG 48 h倍增率<1.11、TSH>4 mIU/L发生无症状稽留流产的风险明显升高；孕7～8周时妊娠囊<2.015 cm时发生无症状稽留流产的风险明显升高(P<0.05)。详见表3。

表3 与稽留流产相关性的多因素分析

3 讨论

孕早期无症状的稽留流产往往不能及时发现，而当发现时可能已严重危害女性的身心健康[7]。稽留流产的原因极其复杂，可能的原因有染色体异常、母体免疫因素、易栓因素、内分泌因素、女性生殖道解剖异常、生殖及非生殖系统感染等，其中内分泌异常越来越引起重视[8]。

本研究发现在稽留流产组中有流产史者明显多于对照组，差异有统计学意义。张艺玮等[9]发现在稽留流产患者中有人工流产史的明显增多，且人工流产次数越多，发生稽留流产的可能性越大。由于流产使子宫内膜受到损伤，不利于孕卵着床，胚胎发育受到限制。

孕酮在孕早期主要来自妊娠黄体，对受精卵的着床、维持子宫内膜、松弛子宫平滑肌、改善子宫的血供和免疫调节等起着重要作用,孕酮分泌不足可能引起流产[10]。在孕早期孕酮水平比较稳定，各孕周间比较差异无统计学意义[11],可作为判断黄体功能和胎盘发育的一个可靠指标。过低的孕酮水平可能预示着不良妊娠结局(如异位妊娠、自然流产等)[12-13]。在我们的多因素分析中孕酮与无症状稽留流产之间并无关联，这与很多研究结果有所不同[14]。汤萍萍等[15]发现孕早期胚胎停育组与正常妊娠组的孕酮差异无统计学意义，但在发现胚胎停育前1周内孕酮明显低于正常妊娠组。孟晶晶等[11]发现在不同的孕周,单独检测孕酮水平并不一定是预测妊娠结局的有效指标。因此,孕早期首次查孕酮值正常可能并不预示着此次有良好的妊娠结局，需结合其他检查综合判断，必要时需再次复查孕酮。

hCG是由滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，由α和β亚单位组成，孕6～8周血清β-hCG水平每天以66%的速度增长，其主要功能是使月经黄体转化为妊娠黄体并刺激形成孕酮，如果血清β-hCG水平不足，可引起妊娠黄体功能不良而导致流产[1]。然而在相同孕周，不同孕妇测定的β-hCG差异较大。因此我们增加了β-hCG 48 h倍增率，结果显示只有当β-hCG 48 h倍增率<1.11时与无症状稽留流产存在关联。杜为强等[16]在正常组与稽留流产组之间比较β-hCG 倍增率，差异有统计学意义。因此，孕妇在孕早期首次检测血β-hCG后建议48 h后复测，得出β-hCG 48 h倍增率，从而评估胚胎发育情况。

TSH是腺垂体分泌的重要激素，刺激甲状腺细胞的发育、合成与分泌甲状腺素，是评估甲状腺功能的一项重要指标，甲状腺功能减退时TSH会增高[17]。甲状腺功能减退可致流产等多种不良妊娠结局[1]。TSH升高可以造成内分泌系统紊乱，影响胎盘等机体组织器官的代谢，最终导致胚胎发育停滞、稽留流产的发生[18]。本研究显示当血清TSH>4 mIU/L时与无症状的稽留流产存在关联。很多研究表明TSH升高与稽留流产存在明显关联性[19-20]。故考虑TSH为预测稽留流产的重要指标，建议在孕早期常规筛查TSH，必要时补充甲状腺素，从而可能降低稽留流产的发生率。

3种激素间也存在着相互影响。hCG促使妊娠黄体的形成并刺激分泌孕酮[1]，hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用，增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%[21]；孕酮在妊娠期子宫内膜、肌层等生理变化中起重要作用，维持正常妊娠，有利于滋养细胞生长，维持hCG的正常分泌[1]；TSH升高可引起内分泌紊乱，可能影响孕酮的分泌。

超声检查是稽留流产的最终确诊手段。孕6周或血清β-hCG达3 000 mIU/mL时经腹超声可以在宫内探及孕囊，孕7周可检测到胎芽及胎心搏动，经阴道超声可以更早几日，如孕囊直径>20 mm仍没见卵黄囊或胎芽则要警惕流产可能[22]。张瑜等[23]提出在保胎成功组中，于孕6～10周每周测量孕囊大小均大于失败组，两组比较差异有统计学意义。在我们的研究中发现无症状稽留流产者在孕7～8周超声检查时部分是有胎心的(28.57%)，而在孕12周超声测定NT厚度时才确诊稽留流产，确诊孕周≥11周者占15.71%。还发现孕7～8周妊娠囊≤2.015 cm时与无症状的稽留流产存在关联。故当孕早期超声提示妊娠囊偏小时，即便有胎芽及胎心搏动，可结合血清激素水平，必要时2周后复查超声，以便更早地发现稽留流产。

综上所述，孕早期测定血清孕酮、β-hCG、TSH水平及超声测量妊娠囊大小对无症状稽留流产的早期识别发挥重要作用，后期应继续扩大样本量，从而建立孕早期无症状稽留流产相关危险因素的预测模型。