sJIA-MAS的早期识别信号

韩艳鑫莉，卢慧玲

(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030)

巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)是噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)的一种[1]。HLH分为原发性HLH和继发性HLH，原发性HLH是一种常染色体隐性遗传病，其发病与基因相关；继发性HLH常由感染、肿瘤或风湿性疾病引起，由风湿性疾病引起的HLH又称为MAS[2]。MAS可继发于全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)、系统性红斑狼疮、川崎病等免疫性疾病[3]，其中以继发于sJIA的MAS(sJIA-MAS)最常见，其发病率约为10%，但亚临床表现的sJIA-MAS发生率为30%～40%[4]。MAS是sJIA最常见的并发症，严重威胁人类生命健康。MAS的发生与自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)、巨噬细胞功能状态以及各种细胞因子等有关。sJIA患儿自身免疫失调可导致中性粒细胞和单核细胞异常激活、吞噬细胞过度活化，从而产生大量细胞因子，诱发MAS[5]。当sJIA-MAS发生时，NK细胞功能异常，从而导致抗原刺激作用下T细胞和巨噬细胞持续激活、细胞因子过度产生，进而造成高细胞因子血症，介导炎症风暴，最终导致多器官功能衰竭[6]。sJIA与sJIA-MAS在发病机制方面具有相似性，早期识别sJIA-MAS对于提高患者生存率、改善预后均具有重要作用。现就sJIA-MAS的早期识别信号予以综述。

1 sJIA-MAS诊断标准的演变及局限性

最初MAS被认为是HLH的一种，因此其诊断主要依靠HLH的诊断标准。HLH-2004诊断标准包括高热、脾大、全血细胞减少或两系减少、高三酰甘油血症或低纤维蛋白原血症、铁蛋白≥500 ng/ml、可溶性CD25≥2 400、NK细胞活性降低或缺失以及骨髓、脾、淋巴结中发现噬血细胞等，满足以上指标中的5条及以上即可诊断为HLH[7]。但临床sJIA-MAS的早期阶段仍延续了sJIA活动期高炎症反应状态，因此全血细胞减少不明显，同时可溶性CD25和NK细胞活性检测的难度和时效性不足[8]也导致sJIA-MAS的早期诊断受到限制。

2005年Ravelli等[9]首次提出的sJIA-MAS初步诊断标准包括实验室标准和临床标准两部分，其中实验室标准包括白细胞计数<4.0×109/L、血小板计数<262×109/L、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)>59 U/L、纤维蛋白原≤2.5 g/L；临床标准包括中枢神经系统功能障碍、噬血现象和肝大等，符合2条以上实验室指标或至少1条实验室指标、1条临床标准即可诊断为sJIA-MAS。该诊断标准中更注重临床表现对sJIA-MAS的诊断价值，但实验室标准中血常规、肝功能等指标缺乏特异性，且并未突出铁蛋白这一特异性指标。依据该诊断标准，更大程度依赖于医师的临床经验，缺乏客观特异性实验室指标，不利于sJIA-MAS的早期诊断。

2016年Ravelli等[10]提出新的sJIA-MAS诊断标准，该标准包括：①铁蛋白>684 ng/ml；②血小板计数≤181×109/L；③AST>48 U/L；④总胆固醇>1 560 mg/L；⑤纤维蛋白原≤3 600 mg/L，其中①为必备条件，同时符合②③④⑤中的2条或2条以上即可诊断为sJIA-MAS。该诊断标准重点突出了铁蛋白对于sJIA-MAS诊断的重要性，且铁蛋白升高幅度可作为区分sJIA-MAS与sJIA活动期、脓毒症的早期证据。此外，该标准中血小板计数、AST及纤维蛋白原水平仍处于正常范围内，主要原因在于sJIA活动期血小板和纤维蛋白原处于较高的基础水平而AST较少出现异常，因此，当动态观察到血小板、AST、纤维蛋白原等指标变化时，即使其处于正常水平也要高度警惕MAS的发生[11]。

虽然sJIA-MAS的诊断系统不断完善，但临床应用中每种诊断标准仍具有一定局限性，因此寻找sJIA-MAS临床和实验室指标的早期预警信号对于MAS的早期识别和治疗均具有重要意义。

2 早期识别sJIA-MAS的临床预警信号和实验室指标预警信号

MAS可发生于sJIA病程中的不同时期，甚至可作为sJIA的首发症状。sJIA-MAS的特征性临床表现主要包括持续高热、肝脾肿大、淋巴结肿大、出血、中枢神经系统异常、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征、循环衰竭等多脏器功能受累[12]，若不及时治疗，可导致患者死亡，且病死率可达8%～22%[13-14]。因此，早期识别、及时干预可降低sJIA-MAS患者的病死率，改善患者预后。

2.1sJIA-MAS临床早期预警信号 sJIA活动期与sJIA-MAS早期的临床特征存在较多重叠，均表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大等，但两者又存在一定差异，如sJIA-MAS常出现全身多系统的并发症，而sJIA活动期出现多系统并发症的情况较少见(表1)。sJIA-MAS的临床早预警信号主要包括①热型：sJIA-MAS与sJIA活动期的热型不同，sJIA的临床高热多为弛张热，而MAS则表现为持续高热，因此若在诊治过程中发现sJIA患儿体温由间歇性弛张热转变为不缓解的持续性高热，需警惕MAS的发生[13]。②经激素治疗后再次发热：经激素治疗sJIA患儿临床症状和实验室指标好转后再次出现不缓解的持续发热，且除外其他感染因素引起的发热，也应高度警惕MAS的发生[15]。③肝功能异常及肝脾淋巴结肿大：虽然sJIA与MAS均可能出现肝脾肿大、淋巴结肿大等临床表现，但MAS的肝功能指标，尤其是乳酸脱氢酶和AST在sJIA原有的基础上可能出现急剧恶化，甚至出现急性肝衰竭；同时，发生MAS后，肝脾淋巴结的肿大程度也较sJIA活动期进一步加重，因此，当sJIA活动期患儿出现不明原因的肝功能急剧恶化且肝脾淋巴结肿大程度较前明显加重时，需警惕sJIA活动期向MAS进展[21]。④出血症状：sJIA活动期患儿较少有出血症状，凝血功能可维持在正常范围，但约20%的sJIA-MAS患儿存在出血现象[13]。当持续发热的sJIA患儿出现不明原因的出血(包括皮肤黏膜出血、胃肠道出血、关节腔内出血等不寻常出血)甚至发生弥散性血管内出血时，应高度警惕MAS的发生[22]。⑤多器官功能衰竭：sJIA活动期较少出现全身多器官功能衰竭，但MAS时常累及全身多器官多系统，因此，发热的sJIA患儿在治疗过程中突然出现不明原因的多器官功能障碍(如呼吸衰竭、肝衰竭和中枢神经系统功能障碍)高度提示MAS的发生。⑥sJIA的非典型症状：sJIA患者在治疗过程中或病情改善后突发头晕、恶心、视物模糊等中枢神经系统症状或出现低蛋白水肿、黄疸等sJIA的非典型症状，提示炎症并未得到有效控制，病情仍在进展，且可能合并MAS[15]。因此，临床应细致观察患者病情变化，对于不典型症状应追根溯源，从而识别MAS的早期症状。

表1 sJIA与sJIA-MAS临床特征比较

2.2实验室指标预警信号 sJIA-MAS表现为噬血细胞过度增生及高细胞因子的炎症状态，炎症细胞因子侵犯机体骨髓、肝脏、血液、中枢等多器官系统，临床表现为血细胞、肝肾功能、凝血功能、炎症细胞因子等指标异常变化。sJIA-MAS的实验室指标异常与MAS的发病机制密切相关。机体受到持续抗原刺激可激活免疫系统，而过度活化的巨噬细胞又可产生炎症细胞因子，如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18、IL-6等，炎症细胞因子和巨噬细胞可浸润肝脏，导致肝脏受损、肝细胞破坏增加以及丙氨酸转氨酶、AST、C反应蛋白、胆红素和三酰甘油等释放增加，而肝细胞合成功能减弱，进而导致纤维蛋白原、白蛋白水平降低，最终使红细胞沉降率降低[23]。过度活化的巨噬细胞不仅可通过浸润骨髓影响造血，还可吞噬血细胞、降解血红蛋白，导致血象两系或三系减少以及继发性铁蛋白水平升高[24]。sJIA是一种自身炎症性疾病，其实验室指标异常主要表现为白细胞计数、血小板计数、红细胞沉降率以及丙氨酸转氨酶、AST、铁蛋白、C反应蛋白等水平升高和血红蛋白、白蛋白水平降低等炎症变化[25]。一方面，实验室指标在临床上无特异性，感染性发热、脓毒症以及其他风湿免疫性疾病也可出现这些实验室指标变化，且其变化趋势与sJIA-MAS的实验室指标异常存在重叠(表2)，因此仅单独通过某些实验室指标不易区分sJIA疾病活动期与MAS早期。另一方面，虽然随着生物制剂在sJIA治疗中的应用，sJIA患儿的临床表现和实验室指标均显著改善，但仍可进展为MAS或出现无热型MAS[34]。同时，实验室指标的变化趋势也会被生物制剂掩盖，导致MAS早期可出现接近正常水平的实验室指标，增加了早期诊断sJIA-MAS的难度。因此，寻找鉴别sJIA与sJIA-MAS的早期特异性实验室指标对于MAS的诊断至关重要。

表2 sJIA与sJIA-MAS实验室指标比较

sJIA-MAS实验室指标早期预警信号主要包括：①铁蛋白。铁蛋白不仅可作为评价缺铁性贫血的指标，在风湿免疫性疾病、感染性疾病中也是较为敏感的指标，铁蛋白急剧升高反映机体剧烈的炎症反应以及吞噬细胞活性的过度激活。铁蛋白在sJIA活动期与sJIA-MAS中均显著升高，但两者的升高幅度不同，sJIA活动期患者的铁蛋白平均数为2 413.5 μg/L，且95%sJIA活动期患者的铁蛋白<4 000 μg/L，发生MAS后患者铁蛋白水平急剧升高[29]。铁蛋白>10 000 ng/ml诊断MAS的特异性较高[30]。因此，铁蛋白水平可作为区分sJIA-MAS与sJIA活动期的早期识别指标。②红细胞沉降率。红细胞沉降率在风湿免疫性疾病中常作为参考指标，但单独应用时特异性不高。sJIA患儿的红细胞沉降率显著升高，但sJIA-MAS患者的红细胞沉降率降低，一般情况下MAS患者的红细胞沉降率<50 mm/1 h[22]。因此，当动态发现sJIA患儿的红细胞沉降率突然显著降低甚至降至正常时，应警惕MAS的发生。③铁蛋白/红细胞沉降率比值。sJIA与sJIA-MAS患者的铁蛋白水平均显著升高，但红细胞沉降率在sJIA患者中显著升高，在sJIA-MAS患者中降低，因此应用铁蛋白/红细胞沉降率比值诊断MAS较单独应用铁蛋白更敏感。Gorelik等[35]研究发现，当铁蛋白/红细胞沉降率>80时，诊断sJIA-MAS的灵敏度和特异度均可达到100%，但由于该研究的样本量较小，其结果仍需未来多中心、大样本研究进一步验证。Eloseily等[36]研究提出，铁蛋白可作为区别MAS与其他发热性疾病的灵敏指标，而铁蛋白/红细胞沉降率升高(>21.5)可用于鉴别sJIA活动期与sJIA-MAS。因此，将铁蛋白与红细胞沉降率联合应用，有利于MAS的早期识别。④IL-18。作为反映炎症变化的指标，sJIA与MAS患者的细胞因子水平均显著升高，但sJIA的细胞因子谱变化与MAS也存在差别，如sJIA患者的IL-6水平与关节受累及炎症反应有关，而IL-1/IL-18占主导地位的sJIA则倾向于向MAS发展[37]。在sJIA活动期，IL-18>47 750 pg/ml具有预测MAS发生的价值[38]，且IL-18不受IL-6抑制剂的干扰。有研究提出，对于接受托珠单抗治疗的sJIA-MAS患儿，即使其IL-6、C反应蛋白水平未显著升高，但IL-18水平仍显著升高[34]。因此，IL-18可作为预测MAS发生的特异性指标。⑤CD163。CD163是巨噬细胞活化的表面标志物，可反映巨噬细胞激活和全身炎症状况[39]。此外，CD163还参与MAS发病中的炎症信号通路，可作为sJIA-MAS诊断的参考指标。Sakumura等[40]发现，sJIA-MAS患者CD163中位数显著高于sJIA活动期患者(2 443 ng/ml比1 350 ng/ml)，且与sJIA相比，sJIA-MAS患者的CD163水平显著升高。CD163不受生物制剂的影响，稳定性较好，对于MAS的诊断具有较高的特异度，可考虑将其作为识别MAS的早期预警信号。⑥实验室指标的大幅度变化。虽然实验室指标单独应用时灵敏度和特异度均不高，但综合应用时仍具有早期识别MAS的价值。若监测到sJIA患儿的实验室指标(如血小板计数、转氨酶、乳酸脱氢酶及D-二聚体)在既往基础上大幅度变化(>50%)应警惕MAS的发生，尤其是血小板计数降低在MAS的诊断中极具价值[11]。因此，临床医师应对持续发热的sJIA患儿保持高度警惕，密切观察其临床变化并动态监测实验室指标，从而在疾病早期进行识别。

3 小 结

sJIA-MAS与sJIA活动期的临床表现及实验室指标均有部分重叠，因此早期从sJIA中识别出sJIA-MAS具有一定挑战性。对于sJIA活动期患儿，一方面要在思想上重视sJIA-MAS的严重性；另一方面需要密切观察sJIA患儿的临床表现，关注sJIA-MAS的临床早预警信号。当临床出现预警信号时，应及时完善诊断sJIA-MAS的相关实验室指标并动态监测实验室指标的变化。同时，结合临床早期预警信号和实验室早预警信号进行综合分析，早期识别sJIA-MAS，从而提高sJIA-MAS患者生存率、改善预后。