基于AI技术CT直方图参数模型预测微小磨玻璃结节样肺腺癌浸润性

邓琦，潘爱珍，徐志锋，周涛，李勤祥，林景兴，王诚明

传统影像学对于早期肺腺癌，尤其是体积较小的磨玻璃密度结节(ground-glass nodular,GGN)，较难实现精准的鉴别诊断。直方图定量分析技术可直接提取肺结节的纹理特征，结合深度学习算法构建预测模型，在一定程度上可对肺结节的良、恶性进行预测分析[1]。目前，在对GGN CT特征的定量分析中，结节大小是评价其浸润性的重要指标。有研究表明，GGN的长径每增加1.0 mm，其病理浸润程度增加的可能性为之前的1.496倍[2]。由于GGN内部存在异质性，单纯依靠长径的测量并不能全面评估肿瘤的生长进程。在由原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)至微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、再逐步演变为浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)的过程中，即使长径≤10 mm的微小结节也可能为浸润性病变[3]。因此，如何在术前精准诊断结节的浸润性是临床研究的热点。近年来，已有少量相关研究对长径<10 mm的纯GGN的浸润性进行分析[4]，但仍有待更多实验结果的验证。为了进一步探讨微小磨玻璃结节中与其浸润性相关的更多特征参数，本研究将长径≤10 mm的GGN分为AIS+MIA和IAC两组，通过提取肺结节的直方图参数，结合AI技术筛选出最佳参数并构建预测模型，旨在进一步提高对早期肺腺癌浸润性的诊断效能。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2019年1月-2022年2月在本院行胸部CT平扫表现为GGN且经术后病理检查确诊为肺腺癌的98例患者的临床资料和CT图像。其中，男42例，女56例，年龄23～72岁，平均(52.67±9.38)岁。94例为单发肺结节，4例为2个肺结节，共102个GGNs。纳入标准：①结节长径≤10 mm；②有病变处的层厚为1.0 mm的薄层CT图像；③为纯磨玻璃或混合磨玻璃结节。排除标准：①伴有其它肺部疾病影响AI的诊断效率，如肺炎、肺结核、肺间质纤维化、尘肺和胸腔积液等；②术前进行过放、化疗；③图像伪影严重。按GGN的病理类型分为2组：无浸润性组53个(AIS 32个、MIA 21个)，浸润性组(IAC)49个。本研究获得了本院伦理委员会的审核批准。

图1 AI系统对CT图像的自动分析。 a)AI系统自动检出GGN后在CT图像上进行标记并测量其大小；b) AI系统自动生成GGN的直方图并提供相关定量参数的测量值。

2.检查方法

使用Philips Brilliance iCT 256层螺旋CT机行胸部HRCT扫描。于吸气末屏气后采集容积数据，扫描范围为肺尖至肺底。扫描参数：120 kV，70～120 mAs，层厚5 mm，螺距0.938，准直器宽度64×0.6 mm。扫描完成后，对原始CT图像进行薄层重建：层厚1 mm，层距1 mm，矩阵512×512。肺窗的窗宽为1600 HU、窗位为-600 HU。

3.图像分析

将所有肺窗薄层重建图像导入由依图医疗科技有限公司开发的AI系统中，该系统采用3D深度卷积神经网络学习算法，可自动标注结节轮廓并提取结节内部特征，生成CT直方图并提供各项量化参数信息，包括长径、实性占比、最大CT值、最小CT值、平均CT值、中位CT值、标准差、偏度、峰度和熵(图1)。

4.统计学方法

使用SPSS 25.0软件进行统计学分析。以Shapiro Wilk检验对计量资料进行正态检验，满足正态分布者采用独立样本t检验，不满足正态分布者采用Mann-WhitneyU检验。对组间差异有统计学意义的变量进行受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，再利用logistic回归模型筛选出预测GGN浸润性的独立影响因子并建立回归方程(预测模型)，确定其诊断临界值并分析其诊断效能。建立预测模型的nomogram列线图，通过校准曲线和C指数验证模型的准确性。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组直方图定量参数值的比较

AIS+MIA组和IAC组GGN直方图定量参数值的比较结果见表1。实性占比、最大CT值、平均CT值、偏度、峰度和熵在两组间的差异均有统计学意义(P<0.05)；而长径、最小CT值、中位CT值和标准差的组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组GGN的AI直方图定量参数值的比较

2.各项定量参数的诊断效能

直方图定量参数预测GGN浸润性的ROC曲线分析结果见表2和图2。各项直方图参数中，以熵的诊断效能最高(AUC=0.860)，其次是平均CT值(AUC=0.845)和实性占比(AUC=0.817)，最大CT值(AUC=0.690)、偏度(AUC=0.652)和峰度(AUC=0.665)对GGN的浸润性无明显预测价值。

图2 各项定量参数预测GGN浸润性的ROC曲线分析，以熵的诊断效能最高，其次是平均CT值和实性占比。 图3 直方图参数预测GGN浸润性风险的列线图。利用评分标尺给出2个变量(平均CT值和熵)值的评分，将每个变量值的分数相加计算总分，再根据总分标尺来预测浸润性的可能性(即图中恶性概率)。 图4 列线图的校准曲线。模型的预测曲线与校准曲线吻合度越高表示列线图的预测能力越好。

表2 各项定量参数预测GGN浸润性的ROC曲线分析结果

3.预测模型的构建与验证

以AUC大于0.7的直方图定量参数为自变量，以GGN有无浸润性为因变量，通过二元logistic回归分析进一步筛选预测GGN浸润性的独立影响因子，结果见表3。本组结果显示，熵(OR=16.647，P<0.05)和平均CT值(OR=1.021，P<0.05)是预测GGN浸润性的独立影响因子，相应的回归方程为：logit(P)= 0.021×平均CT值+2.812×熵。绘制预测模型的列线图(nomogram)，详见图3。基于列线图，所有病例中诊断正确数为85个，错误数为17个。校正曲线显示预测概率与实际概率关系的校准图(图4)，一致性指数(concordance index，C-index)值为0.840(95%CI：0.757～0.923)，表明该预测模型的诊断准确性较高。

表3 直方图参数预测GGN浸润性的logistics回归分析结果

讨 论

目前，在利用CT直方图评估肺结节的恶性概率方面已建立了较多的预测模型，但其中的多数模型是基于长径≤30 mm的结节而构建；同时，一些研究模型较复杂且纳入的危险因素较多，故这些模型对于较小的GGN并不一定完全适用[5]。本研究中对长径≤10 mm的GGNs进行定量分析，结果显示AIS+MIA组与IAC组之间结节长径的差异无统计学意义(P>0.05)，可排除结节大小对其它浸润性危险因素的干扰。根据肺结节诊治中国专家共识[6]，按磨玻璃密度的成分可分为纯磨玻璃结节(pure ground glass no-dules，pGGN)和混合型磨玻璃结节(mixed ground glass nodules,mGGN)。实性成分的占比对肺腺癌病理亚型的鉴别诊断具有重要意义。胡小琴等[7]研究中发现，GGN中的实性部分为纤维瘢痕或成块堆积式生长的异形组织细胞，实性成分越多，恶性程度越大，预后也越差。本研究中实性占比在鉴别GGN有无浸润性时有较高的诊断效能，其AUC达0.817，敏感度和特异度分别为77.6%和86.8%，表明密度成分对于微小GGN的浸润性同样有较高的诊断价值。但是本研究中logistic回归分析结果显示实性占比不是GGN浸润性的独立预测因子，推测可能与样本数量、结节内不均质等因素有关。

直方图中的CT值是反映GGN样肺腺癌浸润性发展的重要量化指标。当肿瘤细胞沿肺泡壁伏壁性生长并填充肺泡腔时，肺泡腔内空气含量逐渐减少，在CT上表现为密度增高。代平等[8]研究结果显示，GGNs的CT值变化可以反映肺腺癌的病理浸润程度，对肿瘤的早期诊断有一定帮助。本研究结果表明，当GGN的长径≤10 mm时，平均CT值与肿瘤的浸润性具有明显相关性(P<0.05)，是判断GGN浸润性的独立预测因子(OR值=1.021)，其AUC、敏感度和特异度分别为0.845、81.6%和84.9%。此结果与国内外许多基于长径≤30 mm结节的研究结果基本一致[9-10]。

本研究中最大CT值对AIS+MIA与IAC组的鉴别诊断虽然有一定帮助，但其诊断效能较低(AUC仅为0.690)；最小和中位CT值在两组之间的差异也无统计学意义(P>0.05)。上述结果与周小君等[12]基于长径<30 mm结节的研究结论基本一致，但与徐小东等[11]的研究结果有所不同。笔者推测造成这些差异的原因可能包括不同大小GGN测量时的容积效应、组织结构差异及缺乏统一标准化的测量方法等。总体而言，直方图参数中最大、最小和中位CT值在预测较小GGN的浸润性方面具有一定的局限性。

直方图中的偏度和峰度分别反映变量的偏移程度和陡缓程度，分别代表结节CT值分布的不对称性和波动范围，测量值越大提示结节内密度越不均匀。Bak等[13]认为偏度和峰度具有区分肺结节良、恶性的潜力，其中浸润性病变的峰值要高于非浸润性病变。蔡雅倩等[14]对直径>5 mm的pGGNs进行直方图分析，结果显示峰度在预测pGGNs恶变上方面具有一定参考价值。本研究中AIS+MIA组的偏度和峰度值均小于IAC组，但鉴别诊断价值有限(偏度的AUC为0.652、峰度的AUC为0.665)，提示偏度和峰度在预测较小GGN的浸润性方面可靠性不高，需要进一步加大样本量进行验证。

熵代表图像纹理的复杂程度，较高的熵值可以理解为较多的异质纹理，反映肿瘤内浸润成分较多。罗婷等[15]通过对直径<30 mm的GGNs进行CT图像纹理分析，认为熵能有效鉴别肺腺癌的浸润性。本研究结果显示，在长径≤10 mm的GGN的直方图参数中，以熵的诊断效能最高(AUC值达0.860，敏感度和特异度分别为87.8%和89.6%)，而且熵是IAC的独立预测因子(OR=16.647)，表明熵对较小GGN浸润性的诊断具有重要价值。杨杨等[16]利用CT三维定量分析技术评估纯磨玻璃结节样肺腺癌的浸润性时，也发现了熵可以提供客观和定量的异质性评估。

本研究中根据直方图参数的回归分析结果绘制了预测模型的列线图，将回归方程的诊断效果进行可视化和量化，显示预测模型可以较为准确地判断较小GGN是否具有浸润性的风险概率，通过验证与分析证实此预测模型具有较高的准确性。

本研究的不足之处：(1)样本数较少，良恶性GGNs数量可能导致一定程度的偏倚；(2)AI技术对肺结节评估及量化参数的测量等方面目前仍处于研究阶段，AI系统对于结节内部的分割算法还需要进一步的完善和标准化。综上所述，CT直方图定量参数模型对长径≤10mm的较小GGN的浸润性具有一定的预测价值，其中以熵和平均CT值的诊断效能较好。