伴癫痫发作的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的临床特点

秦晶晶， 王建平， 周晨光， 杜 娟， 刘 勤， 李明月， 卢 宏， 马兴荣

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoproten，MOG)是位于少突胶质细胞髓鞘表面的糖蛋白，主要在大脑、脊髓和视神经中表达，其功能尚不完全清楚，但该糖蛋白可能作为细胞表面受体或细胞粘附分子，成为脱髓鞘过程中自身免疫抗体和细胞介导反应的潜在靶点[1，2]。最初认为MOG抗体与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)相关，随着抗体检测技术的发展，在多种中枢神经系统脱髓鞘疾病中可检测到MOG抗体，如急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、视神经炎、横贯性脊髓炎、不典型的多发性硬化等[3～5]。目前认为MOG抗体相关疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)是一种新的疾病实体，具有多种临床表型，包括ADEM、视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎等[4，6，7]。最近研究发现，癫痫发作可能是MOG抗体相关疾病的特征性临床表现，其发病频率和临床谱尚不清楚，本研究对一个中国MOG抗体阳性队列中出现癫痫发作的患者进行回顾性研究，进一步了解其一般特点、临床特征、影像学特点、脑电图变化、治疗和预后情况。

1 研究对象和方法

回顾性分析自2016年4月至2021年5月就诊于郑州大学第一附属医院和郑州大学第五附属医院血MOG抗体检测阳性患者，收集病程中出现癫痫发作患者的人口学信息、临床特点、实验室检查、影像学检查、脑电图结果、治疗情况，通过门诊复诊、住院及电话途径进行随访了解预后。所有研究对象的血清和脑脊液中中枢神经系统脱髓鞘抗体和神经元表面抗体检测均由细胞转染法(cell-based assay，CBA)完成。本研究取得郑州大学第一附属医院和郑州大学第五附属医院伦理委员会同意及患者知情同意。

2 结 果

2.1 临床表现 70例MOG抗体阳性患者中15例(21.4%，15/70)发病时出现癫痫发作，其中儿童11人，成人4人，平均发病年龄17.4岁(范围3～53岁)，男女比例4∶1(12∶3)，4例前驱有上呼吸道感染史，3例患者因早期考虑病毒性脑膜炎、1例考虑不典型化脓性脑膜炎而延迟诊断。15例患者中，ADEM样表现6例，单侧皮质脑炎5例，孤立性癫痫发作3例，抗NMDAR脑炎1例。癫痫发作类型为全面强直阵挛发作10例，局灶性运动性发作3例，癫痫持续状态2例，临床出现头痛发热者10例，意识障碍者3例、精神行为异常者3例，认知障碍者1例，脑膜刺激征者5例，另外出现脑干症状者5例，伴视神经炎者5例，脊髓症状者1例。1例患者病程中出现一过性共济失调(肢体无力、站立不稳、言语不清)，持续2 d后缓解。

2.2 实验室检查 15例患者均于急性期完善脑脊液常规及生化检查，9例行颅压检测，其中3例压力升高，14例脑脊液白细胞计数升高(正常值0～5*106/L)，其中5～50*106/L者10例，50～100*106/L者3例，>100*106/L者1例，糖及氯化物均正常，2例脑脊液蛋白轻度升高，细胞学检查以单核和淋巴细胞升高为主，部分可见嗜中性粒细胞和激活单核细胞。15例患者血MOG抗体均阳性，6例行抗体滴度检测(滴度波动在1∶10～1∶320)，7例脑脊液MOG抗体阳性，血及脑脊液AQP4抗体均阴性。所有患者均行自身免疫性脑炎抗体及寡克隆区带检测，1例患者合并血抗CASPR2抗体阳性(临床症状为ADEM样表现)，1例合并脑脊液抗NMDAR抗体阳性；5例脑脊液寡克隆区带阳性，其中1例血寡克隆区带同时阳性。15例患者中，9例患者血清病毒学检测异常，以EB病毒(8/9)、巨细胞病毒(4/9)阳性最常见，4例出现结缔组织抗体轻度升高，2例甲状腺抗体水平轻度升高，但未明确合并其它系统性自身免疫性疾病。

2.3 影像学检查 15例患者均于急性期完成头颅MRI检查，4例患者头颅MRI正常，3例为孤立性癫痫发作，其中2例分别于发病15 d和20 d时行头部MRI正常，发病23 d和34 d时复查MRI皮质、皮质下白质、深部白质、深部灰质多发脱髓鞘损害；1例合并抗NMDAR抗体阳性，且伴有抗NMDAR脑炎典型表现。11例患者头部MRI异常，均有皮质受累，其中5例仅累及单侧皮质，无白质受累，表现为局部脑沟变浅、皮质肿胀，T2、FLAIR呈高信号，以FLAIR显著，增强可见线样强化；6例除皮质累及外，累及皮质下白质6例，基底节区4例，侧脑室旁3例，丘脑3例，脑干2例。5例(5/9)伴脊髓损伤，颈胸段常见，均为长节段损伤(>3个脊髓节段)，3例(3/8)累及视神经。经治疗后病灶可部分或完全消退(部分病例见图1、图2)。

图1 患者头颅MRI：A：右侧大脑半球皮质肿胀，T2-Flair信号增高，皮质下白质信号稍低；B：右侧额叶局部皮质、皮质旁白质呈Flair高信号；C-D：右侧额顶枕叶皮质、皮质下白质、侧脑室旁多发斑片状Flair高信号；E-F：左侧额顶叶脑皮质肿胀，脑沟变浅，Flair上呈高信号，增强可见明显强化。

图2 孤立性癫痫发作患者，早期头颅MRI未见异常(A)，23 d后双侧基底节区、丘脑、侧脑室旁、小脑半球(B-C)等处出现多发片状T2、Flair高信号影，增强可见点、线样强化(D)。

2.4 电生理检查 6例患者急性期行脑电图检查，5例脑电图异常，表现为对应皮质损伤区域存在慢波发放，1例于当地检查未见明显异常。4例患者行视觉诱发电位检查异常，表现为受累侧P100、P2潜伏期延长、波幅下降。

2.5 治疗和预后 14例患者于急性期接受免疫治疗，9例使用静脉甲泼尼龙冲击治疗，5例使用人免疫球蛋白(0.4 gkg-1d-1，3-5d)联合甲泼尼龙治疗，后口服泼尼松逐渐减量，患者症状基本完全改善；另1例患者给予抗感染和抗病毒治疗，效果不佳，1 m后逐渐进展出现视力下降、记忆力下降、间断精神行为异常及脊髓损伤表现，查血MOG抗体和抗NMDAR抗体均阳性，给予人免疫球蛋白冲击治疗后明显改善。11例患者急性癫痫发作时接受了抗癫痫药物治疗，其中10例进行长期抗癫痫治疗(9例使用1种抗癫痫药，1例联用2种抗癫痫药)。经过2～31 m的随访，6例患者共经历了12次复发，其中7次出现癫痫发作，4次出现在ADEM样发作病程中，2次为单侧皮质脑炎患者自行停用抗癫痫药后出现反复癫痫发作，后规律进行抗癫痫治疗后未再复发，1次是患者在激素减量过程中原病灶复现，病程中5例患者联合使用免疫抑制剂治疗(硫唑嘌呤2例，吗替麦考酚酯3例)，使用1种抗癫痫药物者8例，2种抗癫痫药物者1例，3种抗癫痫药物者1例。

3 讨 论

MOG抗体相关疾病作为一种新近认识到的免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，是不同于MS和NMOSD的独立疾病实体，其具有多种临床表型，包括ADEM、视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎等，随着研究的不断深入，越来越多的临床表型被大家认识到[6，8]。最近研究报道，癫痫发作可能是MOG抗体相关疾病的临床表现之一，可与中枢神经系统脱髓鞘事件同时发生，甚至是孤立出现[9，10]。

在本研究中，21.4%的MOG抗体阳性患者首次发病时出现癫痫发作，其中73.3%为儿童，男性多于女性，癫痫发作多出现于ADEM和单侧皮质脑炎临床表型中，可能与MOG抗体相关疾病的临床表型具有年龄依赖性有关，儿童患者容易出现ADEM，而成人则多见于视神经炎和脊髓炎。最近的一项荟萃分析显示，MOG抗体相关疾病患者急性癫痫发作的概率一般为20.5%，其中ADEM样表型患者发生癫痫发作的概率为37.3%，与本研究相似[11]。癫痫发作在MS和NMOSD患者中较少见，在Marrie等的研究中MS中癫痫发作的发生率为2.28%[12]，Yao和Hamid等的研究中AQP4抗体阳性的NMOSD患者的癫痫发作的发生率分别为0.4%和1%[13，14]，因此，癫痫的高发生率可能反映了MOG抗体相关疾病患者的独特临床表现，并增加了该疾病的总负担。

癫痫发作类型以全面强直阵挛发作最常见，其次为局灶性运动发作，部分可见癫痫持续状态，临床上除了伴随头痛、发热以及对应皮质相关症状外，亦可累及脑干、视神经及脊髓。急性期脑电图多见异常，受累侧对应皮质区域呈慢波改变。头部MRI多见皮质受累，表现为局部皮质肿胀，脑沟变浅，FLAIR呈高信号，增强可见脑膜线样强化。值得注意的是，在本研究中3例患者早期出现孤立性癫痫发作，头部MRI正常，2例患者随后出现典型脱髓鞘事件，但不能排除由于核磁共振灵敏度低而无法观察到早期病变。国外报道的4例孤立性癫痫发作患者中，早期不符合ADEM或其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床和放射学标准，于数月或数年后出现了典型的脱髓鞘事件[15]。所以，孤立性癫痫发作可能预示着随后MOG抗体相关脱髓鞘的发展，进一步扩大了MOG抗体相关疾病的临床表型，对于早期出现不明原因孤立性癫痫发作患者，可进行MOG抗体检测。

治疗上部分患者早期给予抗感染和(或)抗病毒治疗效果不佳，给予糖皮质激素或联合人免疫球蛋白治疗后症状基本完全缓解，部分患者在激素减量过程中出现复发，需联用免疫抑制剂，部分患者进行了抗癫痫治疗。目前对于MOG抗体相关疾病癫痫发作是否需要长期抗癫痫药物治疗仍不清楚[16]。有研究显示，使用和不使用抗癫痫药物治疗，单次癫痫发作的比例没有差异，MOG抗体相关癫痫发作预后良好，免疫抑制剂的使用由于减少了复发次数进而显著减少了急性癫痫发作的发生，因此不建议长期抗癫痫治疗[13，14]。在本研究中，癫痫反复发作多出现在多相ADEM复发中，仍有患者在加用免疫抑制剂或停用抗癫痫药治疗后出现癫痫发作，需要联用2到3种抗癫痫药物治疗，这类患者可能需要长期抗癫痫治疗。目前治疗中免疫抑制剂和抗癫痫药物的联用，对于明确预防癫痫发作的作用难以评判，本研究样本量较少，且部分患者随访时间较短，今后需要大样本量长时程的队列研究进一步探索。

综上，癫痫发作在MOG抗体相关疾病中常见，多出现于ADEM和单侧皮质脑炎临床表型中，发作类型以全面强直阵挛发作最常见，脑电图受累侧皮质呈慢波改变。头颅MRI多累及大脑皮质及皮质下白质，部分孤立性癫痫发作患者早期未见明显影像学改变。急性期糖皮质激素和(或)免疫球蛋白治疗效果较好，部分患者反复发作需联用免疫抑制剂治疗及长期抗癫痫治疗。对于早期出现不明原因的急性癫痫发作或孤立性癫痫发作患者，应进行MOG抗体检测以明确诊断。

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