丁二磺酸腺苷蛋氨酸对酒精性肝硬化的疗效及预后的影响

殷 滋，彭昱锦，王修石

0 引言

酒精性肝硬化(Alcoholic liver cirrhosis,ALC)系为长期饮酒造成的肝硬化，多发生于50岁以上酗酒群体，早期无显著症状，仅能通过血常规、影像学等诊断；而中晚期则表现为体重骤减、腹痛、乏力等[1-2]。研究发现，ALC早期可通过戒酒、对因治疗等延缓病情进展，控制恶性变化；但中晚期仅能维系肝功能或肝脏移植等以延长患者生存期[3]。常规治疗如戒酒、清淡低盐饮食及纠正低蛋白等对症治疗可有效改善症状，双歧杆菌三联活菌胶囊可纠正肠道菌群失调，恢复免疫功能，但单一给药无法达到满意疗效[4]。基础研究表明，ALC的病理基础为腺苷蛋氨酸合成和分泌量降低或减少，导致其正常甲基化和转硫化功能障碍，进而削弱肝脏正常的解毒作用[5]，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可补充外源性腺苷蛋氨酸，拮抗肝细胞的破坏，恢复肝功能[6]。本文探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于ALC的临床疗效及对肝功能和预后的影响，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：①所有患者均经CT或超声等影像学诊断，且符合2018年版本的《酒精性肝病诊疗指南》标准[7]；②年龄≥18岁；③患者首次诊断和治疗，未给予双歧杆菌三联活菌胶囊和丁二磺酸腺苷蛋氨酸等药物，病例资料齐全和完整者；④能正常沟通和交流，小学以上文化；⑤ALC患者及其家属知情、同意本方案，并签署同意书。

排除标准：①合并其他因素导致的肝硬化疾病者；②对研究药物不耐受或过敏者，预计生存期不超过3个月者；③合并患有肝癌等恶性肿瘤者；④严重心、肺等重要脏器衰竭者；⑤合并精神功能障碍者；⑥无法配合治疗和基线资料采集者。

本研究获得本院伦理委员会批准(批号：2018-09-13)，选择2018年10月至2020年12月达州市中心医院收治的102例ALC患者，将患者按照随机数表法分成观察组和对照组。对照组患者给予常规治疗辅以双歧杆菌三联活菌胶囊，而观察组患者在对照组的基础上给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸。两组患者年龄、性别、体重指数、病程、饮酒史及Child Pugh分级等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规低脂饮食并戒酒、戒烟，若出现高血糖或糖尿病，则需控制血糖或血压维持在正常水平，在观察期间若出现腹水、出血及肝性脑病等，则需对症护理和治疗。

对照组给予双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字S10950032，规格：200 mg)，2次/d，2粒/次；观察组在对照组基础上加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20103110，规格：0.5 g)，1次/d，1 000 mg/次，两组患者均于治疗8周开始评估临床疗效和各项指标，观察组患者治疗时间为(6.45±1.01)个月，对照组患者治疗时间为(6.43±0.89)个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 于治疗8周后应用《纤维化诊断和疗效评估共识》[8]评估两组患者临床疗效。显效：体重减轻、食欲不振、乏力、倦怠及牙龈出血等临床症状和体征基本消失，肝脏超声和肝功能指标结果基本恢复正常，两项及以上纤维化指标下降幅度超过50%；有效：临床症状和体征有一定好转，肝功能有一定恢复，两项及以上纤维化指标下降幅度超过25%；无效：临床症状、体征、肝功能及肝纤维化指标未见明显好转，甚至有所加重。临床总有效率为显效、有效例数之和占总例数的百分比。

1.3.2 肝功能和肝纤维化指标 于治疗前、治疗8周后采集空腹肘静脉外周血2 ml，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，应用Selectra E全自动生化分析仪检测两组患者肝功能和肝纤维化各项指标，肝功能指标为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBiL)；肝纤维化指标为透明质酸(HA)、III型前胶原氨基端肽(PC III)、层黏连蛋白(LN)及Ⅳ胶原(C Ⅳ)等，所有操作均按说明书进行。

1.3.3 安全性 记录治疗期间两组患者发生荨麻疹性药疹、脸颊潮红、发热等不良反应事件。

1.3.4 随访 从治疗开始第2天即开始随访，每3个月随访1次，以血清标志物、影像学等为主要观察指标，随访1年，计算两组患者1年生存率。

1.4 影响因素分析 课题组成员自行设计基线调查表，包括患者性别、年龄、民族、体重指数、病程、Child-Pugh分级、并发症(肝性脑病、自发性腹膜炎、腹水、肝病性肾病及食管胃底静脉曲张破裂出血等)、治疗前血清学指标(血小板、ALT、天冬氨酸氨基转移酶及血钠等)、APACHE II评分[9](包括急性生理、年龄及慢性健康评分，总分值为71分，分值越高，患者病症越严重)、近期疗效及治疗方式等参数，双人复核，确保收集数据的可靠性和准确性。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组临床总有效率高于对照组(86.27%vs.60.78%,χ2=8.513，P=0.004)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标比较 治疗前观察组和对照组ALT、ALB和TBiL等肝功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组ALT和TBiL水平显著降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；两组ALB水平显著提高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化 治疗前，两组患者HA、PCIII、LN和CⅣ等肝纤维化指标差异无统计学意义；治疗后，两组患者上述指标降低，且观察组患者低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(mg/L)

2.4 两组患者不良反应比较 治疗期间，两组患者均出现荨麻疹性药疹、脸颊潮红和发热等不良反应，但两组比较差异无统计学意义，见表5。

表5 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.5 预后单因素分析 随访1年，所有患者均获得随访，总生存率为87.25%(89/102)。单因素分析结果显示，ALC预后与Child-Pugh分级、病程、体重指数、自发性腹膜炎、肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、APACHE II评分、近期疗效(χ2=19.485，P<0.001)及治疗方式等参数有关。见表6。

表6 ALC预后与临床病理参数关系[例(%)]

2.6 Logistic回归分析 以基线资料为自变量，以ALC生存状态为因变量，行Logistic回归分析，结果显示，Child-Pugh分级(OR=2.016，95%CI：1.079～3.767)、肝性脑病(OR=1.835，95%CI：1.206～2.791)、APACHE II 评分(OR=1.505，95%CI：1.041～2.176)、近期疗效(OR=2.016，95%CI：1.120～3.629)和联合治疗(OR=0.738，95%CI：0.605～0.899)是影响患者预后的独立影响因素(P<0.05)，赋值见表7，Logistic回归分析见表8。

表7 变量赋值

表8 ALC患者预后Logistic回归分析

3 讨论

ALC是常见的肝硬化类型，临床表现为腹痛、乏力、体重骤减甚至黄疸、腹水等，其为酒精性肝病的终末期，若不及时控制病情，还会出现消化道出血、腹膜炎等并发症，威胁患者生命安全[10]。酒精主要的代谢场所为肝脏，长期过度饮酒导致肝细胞发生脂肪变性、坏死及再生等病理变化，进而诱发肝纤维化和肝硬化，且三者病理表现可同时存在[11]。研究表明，ALC无法根治，仅能从戒酒、保肝及对症治疗等方面控制病情进展；而腺苷蛋氨酸可从作用机制促进肝功能水平恢复[12]。本研究结果表明，观察组临床总有效率为86.27%，明显高于对照组的60.78%，同时不增加不良事件发生率。

肠道菌群是机体免疫机能的重要体现，双歧杆菌三联活菌胶囊是复方制剂，可直接补充正常细菌，纠正失衡的肠道菌群，同时阻止致病菌或有害菌，降低肠源性毒素的威胁，增强机体免疫机能，改善临床症状[13-16]。而腺苷蛋氨酸是机体常见的活性因子，可为甲基和巯基提供重要的生理作用，即通过细胞质膜磷脂甲基化调控肝脏细胞膜活性，依据转巯基反应形成硫化代谢产物，预防肝脏内胆汁淤积[17-18]。Ouyang等[19]证实，腺苷蛋氨酸可增加生物多胺的合成和分泌量，促进机体内代谢，刺激肝细胞的分化、再生及增殖，进而加快肝功能修复。二者联合应用可弥补单一用药的不足，同时降低单一给药剂量过大的毒副作用。Child-Pugh分级、肝性脑病、APACHE II 评分、近期疗效和联合治疗是影响患者预后的独立影响因素。Child-Pugh分级是临床评估肝脏储备功能的有效指标，包括一般状况、腹水、血清白蛋白、凝血酶原时间及胆红素等，等级越高，患者肝脏损害程度越严重，即肝脏储备功能越差。王黎黎等[20]证实，Child-Pugh分级是影响肝硬化患者预后的重要因素，与本文结果一致。肝性脑病好发于肝功能衰竭患者，临床表现为行为、言语、情绪等方面异常，是肝病患者死亡的因素之一[21]。

综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸应用于ALC，可有效提高临床疗效，恢复肝功能，缓解肝纤维化，且Child-Pugh分级、肝性脑病、APACHE II评分、近期疗效及治疗方式等是影响患者预后的主要因素，宜根据上述诸因素制定临床干预方案，以控制病情，延长生存期。