不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的效果对比

谢石坤，黄珊华，李琴，肖贝如，陈月娥

阳江市人民医院新生儿科，广东阳江 529500

据报道，早产儿呼吸暂停的发生率约为30%，其中 胎龄和体质量与早产儿呼吸暂停呈负相关[1]。早产儿呼吸暂停有增加患儿脑积水、神经系统发育滞缓的风险[2]，因此若不及时采取有效方式治疗呼吸暂停很可能留下严重后遗症。目前临床治疗早产儿呼吸暂停的首选药物为枸橼酸咖啡因，但国际上对其使用剂量并未标准化。鉴于此，本研究选取2019年9月—2021年1月阳江市人民医院收治的80例呼吸暂停早产儿为研究对象，探讨低剂量和高剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院收治的原发性呼吸暂停早产儿80例。采用随机数表法分为对照组和研究组，每组40例。对照组中男23例，女17例；胎龄28～33周，平均（30.15±2.46）周；出生体质量950～1 400 g，平均（1 237.45±336.23）g。研究组中男22例，女18例；胎龄28～32周，平均（30.25±2.24）周；出 生 体 质 量950～1 400 g，平均（1 235.95±333.73）g。两组患儿性别、胎龄、出生体质量等情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过医学伦理会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《实用新生儿学》早产儿呼吸暂停的诊断标准[3]；②胎龄＜34周；③发作次数≥3次/d，或6 h内连续发作2次，且伴有肌张力降低或面色嘴唇青紫；④呼吸暂停持续20 s及以上，或呼吸停止时间＜20 s，同时伴有心率＜100次/分或出现发绀、严重低氧血症；⑤患儿家属同意并签署知情同意书。排除标准：①需进行外科手术治疗者；②存在先天性心脏病或先天性畸形等先天性不足者；③呼吸暂停是由肺心病、体温异常、阻塞性呼吸暂停导致者。

1.3 方法

严密监测两组患儿生命体征并给予对症治疗，首次出现呼吸暂停时，给予物理刺激。对照组患儿给予小剂量（首次负荷剂量为20 mg/kg，30 min内静脉滴注完，24 h后的维持剂量为5 mg/kg，1次/d）枸橼酸咖啡因（进口药品注册证号H20130109）治疗。研究组患儿给予高剂量（首次负荷量为40 mg/kg，30 min内静脉滴注完，24 h后维持剂量为10 mg/kg，1次/d）枸橼酸咖啡因治疗。当连续5～7 d未发生呼吸暂停时，方可停药。

1.4 观察指标

评估或记录两组患儿的临床疗效、机械通气时间、给氧治疗时间、24 h呼吸暂停发作次数、呼吸暂停持续时间及药物不良反应情况。

临床疗效评价标准[4]：显效：治疗24 h内，呼吸节律基本恢复正常，呼吸暂停发作情况得到控制，心率及血氧饱和度恢复正常；有效：治疗48 h内，呼吸暂停发作次数明显减少，心率及呼吸明显改善；无效：治疗48 h后，患儿仍发生呼吸暂停，心率及呼吸异常情况无好转。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。呼吸暂停[5]：呼吸暂停时间＞20 s，或＜20 s，但伴随肌张力下降、面色青紫，血氧饱和度＜90%或心率＜100次/min。

不良反应：喂养困难、心动过速（心率＞180次/min）、烦躁不安、高血糖（血糖＞7.0 mmol/L）。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以(±s)表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分率（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

研究组临床有效率为97.5%高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[n(%)]Table 1 Comparison of the clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2 两组患儿临床相关指标比较

两组患儿机械通气时间、给氧治疗时间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组患儿24 h呼吸暂停发作次数和呼吸暂停持续时间均明显少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿临床相关指标比较(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

表2 两组患儿临床相关指标比较(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

组别对照组（n=40）研究组（n=40）t值P值机械通气时间（d）8.58±1.05 8.32±0.82 1.234 0.221给氧治疗时间（d）21.33±2.35 19.07±2.17 4.469 2.667 24 h呼吸暂停发作次数（次）4.12±1.42 3.18±0.53 3.922＜0.001呼吸暂停持续时间（s）36.41±7.33 31.55±5.15 3.431＜0.001

2.3 两组患儿不良反应发生情况比较

两组患儿不良反应总发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿不良反应发生情况比较[n(%)]Table 3 Comparison of the vocalization of adverse reactions between the two groups of children[n(%)]

3 讨论

早产儿呼吸暂停是指不足37周胎龄的早产儿呼吸暂停时间＞20 s，且心率＜100次/min，或出现血氧饱和度＜90%、嘴唇发绀、面色青紫、肌张力低下等情况[4]。研究表明，及时有效地治疗早产儿呼吸暂停可降低神经系统的损坏，并对改善远期预后有重要意义[2,6]。目前临床主要采用最为温和的甲基黄嘌呤类药物-枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停，其有不良反应少、作用时间长、治疗剂量与中毒剂量相差较大等优点[7]。尽管咖啡因对治疗早产儿呼吸暂停具有积极的临床意义，但迄今为止对其使用剂量尚未有全球统一的标准。有研究表明，使用较高剂量（负荷剂量给予50 mg/kg）的枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停，可在短期内取得较好的临床疗效，但同时也增加了药物的不良反应[8-9]。因此，本文旨在探讨不同剂量的枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效和安全性。

枸橼酸咖啡因主要通过拮抗腺苷A1、A2受体，兴奋大脑呼吸中枢、减少抑制性神经递质的释放，以达到刺激呼吸中枢、增加每分钟通气量、提高机体对血液中CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、缓解膈肌疲劳度、加快体内代谢的作用，从而减少呼吸暂停发生次数和降低呼吸暂停发作程度[10-13]。

本研究结果显示，研究组的临床有效率（97.50%）明显高于对照组（80.00%）（P＜0.05）。结果 说明，高剂量（首次负荷量为40 mg/kg，24 h后维持剂量为10 mg/kg）枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的疗效更佳。这与刘志华等[14]的研究结果相似，其研究中高剂量（首剂量为20 mg/kg，维持剂量为15 mg/kg）枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床有效率为87.50%，高于低剂量（首剂量为20 mg/kg，维持剂量为5 mg/kg）的临床有效率67.19%（P＜0.05）。

此外，本研究结果显示，两组患儿机械通气时间和给氧治疗时间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；但研究组患儿24 h呼吸暂停发作次数和呼吸暂停持续时间均明显少于对照组（P＜0.05）。以上结果表明，相较于低剂量枸橼酸咖啡因，高剂量枸橼酸咖啡因可更有效地减少24 h呼吸暂停发作次数和呼吸暂停持续时间。这可能与枸橼酸咖啡因可通过拮抗腺苷A1、A2受体增加每分钟通气量、提高机体对CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、缓解膈肌疲劳度等，而相对高药物浓度可增强上述药理作用有关。

为了评估用药剂量的安全性，本研究比较了两组患儿的不良反应发生情况。结果 显示，两组患儿的不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明高剂量枸橼酸咖啡因用于治疗早产儿呼吸暂停并不会增加药物不良反应。这与马娟等[15]的研究结果一致，其研究中低剂量枸橼酸咖啡因与高剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的不良反应发生率（4% vs 8%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，高剂量枸橼酸咖啡因治疗呼吸暂停早产儿的临床疗效优于小剂量，且可有效降低患儿呼吸暂停发作次数和持续时间，安全性较高。