基于“肾主骨”理论探讨补肾活血法治疗骨质疏松性椎体压缩骨折微创术后疗效的Meta分析

秦炜明，李晋玉，谭建盛，马 慧，杨浩田，贾育松＊

(1北京中医药大学第一临床学院，北京 100020;2北京中医药大学东直门医院骨伤科一区，北京 100010)

骨质疏松性椎体压缩骨折（Osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）是以椎体骨量流失严重，骨小梁微结构退化为病理基础，在受到微小创伤甚至无明显外伤就发生骨折为特征的疾病[1]。本病多发于老年人及绝经后妇女[2-3]。临床主要表现为脊柱慢性疼痛，生活及工作严重受限，严重者甚至因脊髓受压而导致肢体瘫痪[4]。本病主要病因为骨质疏松，我国目前有将近9 000万人罹患骨质疏松症，世界范围骨质疏松症发病率大概为1/30[5-6]。根据2015年中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松性骨折治疗学科组等学会及组织编制的《骨质疏松性骨折治疗指南》[7]，OVCF主要采用保守治疗及手术治疗两种方式。保守治疗以卧床休息、功能锻炼和抗骨质疏松西药为主[8-11]。OVCF患者若伴有剧烈疼痛和严重骨折疏松症，又无手术禁忌证者则应采取手术治疗，手术方式为微创椎体强化术。有学者认为OVCF患者行微创椎体成型术后易发生邻近节段椎体再骨折，使患者需进行多次手术，影响生活质量[12-15]。中医尚无骨质疏松性椎体压缩骨折的病名，临床中多以“骨折病”概括此类疾病。目前中医在临床多将OVCF患者辨为肾虚血瘀证，治疗则多以补肾活血类的中药汤剂治疗，临床中尚无统一治疗肾虚血瘀型OVCF的方剂。因此，本研究基于“肾主骨”理论，以循证医学的方法检索相关文献，对使用补肾活血类中药治疗的OVCF术后患者疗效和安全性进行评价，为补肾活血法联合微创手术治疗OVCF，提高OVCF手术疗效，加快术后康复提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索中国知网（CNKI）、万方（Wan-Fang）、维普中文（VIP）及中国生物医学文献服务系统（SinoMed）4个 中 文 数 据 库 和Pubmed、Embase、Cochrane Library及Web of Science 4个外文数据库。以上8个数据库检索时间均为数据库建库至2021年8月。中文检索词为：骨质疏松骨折、椎体压缩骨折、压缩骨折、颈椎压缩骨折、胸椎压缩骨折、腰椎压缩骨折、补肾活血、随机、随机对照试验。英文检索词为：compression fracture、fracture,compression、compression fractures、bushen huoxue、kidney deficiency and blood stasis、rct、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized。中英文病名检索词均从MeSH Datebase医学主题词表中搜索得到。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：（1）公开发表的前瞻性临床随机对照试验，语种限定为中文、英文。（2）对研究对象的年龄、性别、压缩骨折责任节段位置及责任节段数量、手术术式、服药周期等不做限定。文献中需对纳入试验患者提及明确的OVCF诊断标准。（3）对照组在术后采取西药常规治疗。试验组在对照组基础上应用以补肾活血法为主要治则的中药汤剂。（4）本文所纳入文献结局指标分主要指标及次要指标。主要指标为治疗有效率、疼痛等级评分标准（Visual analogu scale，VAS）评分、Oswestry功能障碍指数问卷（Oswestry disability index，ODI）评分及腰椎骨密度值，次要指标为血清骨钙素（BGP）、I型胶原交联羧基末端肽（CTX-I）、人I型胶原N末端肽（NTX-I）。纳入研究中的文献应至少包括主要指标或次要指标之一。排除标准：试验组或对照组采用保守治疗、物理治疗及外用药物；重复发表或试验数据雷同；数据明显错误、数据不完整，且联系作者仍不能获得完整数据的文献。

1.3 文献筛选及数据提取由2位从事骨科临床工作的研究者分别进行文献检索，并且严格遵循制定好的文献纳入标准和排除标准进行文献筛选和数据提取工作。将筛选结果及从文献中提取的数据交由第3位骨科临床研究者进行判断，若数据有误或缺失则负责联系文献作者完善补充。

1.4 方法学质量采用Cochrane提供的RevMan 5.4软件中的文献风险偏倚工具对纳入文献进行风险偏倚评估。评估内容包括随机分配偏倚、对参与者和实施者的盲法偏倚、随机数列产生的偏倚、结果评价的偏倚、选择性发表的偏倚及其他偏倚。

1.5 统计学处理应用RevMan 5.4软件进行数据分析。纳入文献结局指标如临床有效率及不良反应等二分量变量使用相对危险度（RR）表述，连续型变量如VAS评分、ODI评分、血清骨钙素（BGP）、I型胶原交联羧基末端肽（CTX-I）、人I型胶原N末端肽（NTX-I）及腰椎部骨密度（BMD）等指标采用均数差（MD）表述，以上2种变量均采用效应值及95%置信区间（95%CI）表示。所有纳入的结局指标采用Q检验及I2确定，若I2＞50%则表示各文献间异质性较大，需仔细阅读文献找出原因或分配亚组分析，若无法降低则采用随机效应模型分析；反之，I2＜50%则表示文献异质性较小，采用固定效应模型分析指标。最后使用StataMP 14.0绘制漏斗图检验纳入文献发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索出相关文献136篇，通过查重，判读文献标题、关键词及摘要后，排除重复文献17篇，研究内容不符合51篇，会议1篇，动物试验4篇，系统评价4篇，初步纳入文献59篇，经过仔细反复研读文献全文后，排除干预措施不符合及具体资料不详细文献44篇，最终纳入随机对照试验文献15篇[16-30]，见图1。15篇随机对照试验中，试验组共608例，对照组共600例。其中有6篇文献报告了总有效率[17,18,20,26,29,30]；共14篇报告了VAS评分[16-17,19-30]；8篇报告了ODI评分[16,18-19,25-29]；6篇报告了骨代谢指标[19,21-22,24,27,30]，其中6篇[19,21-22,24,27,30]包含血BGP指标，4篇[19,21,27,30]包含CTX-I指标，3篇[19,21,30]包含NTX-I指标；8篇报告了腰椎部骨密度[16-17,19,21,23,27-28,30]；5篇文献报告了服药后不良反应[21-24,30]。见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本信息

2.2 纳入文献的质量评价15项研究中，8项研究[16,19-20,22,24,26,28-29]采用“数字随机表法”，1项研究[25]采用“入院先后顺序随机”，1项研究[30]采用“抽签法”，其余5项研究[17-18,21,23,28]未提及随机序列产生方法；在研究的分配隐藏偏倚风险评估中，1项研究[25]采取“分组对患者单盲”，其余研究未提及分配隐藏；在对参与者和实施者的盲法偏倚评估中，1项研究[25]采用“治疗方案对患者的单盲”，其余研究未提及对参与者和实施者的盲法；在对结局评价实施盲法的偏倚风险评估中，1项研究[25]“对患者进行单盲法”，1项研究[26]结局指标“由2名以上经过专业培训的研究者收集和测量”，其余研究未提及结局评价的盲法；在结局数据不完整偏倚风险评估中，所有研究的结局指标均可提取；所有研究的基线情况均作出分析说明资料可比。所有研究全部报告观测指标结果，未发现其它偏倚风险。见图2。

图2 纳入研究各项偏倚风险占比

2.3 系统评价数据分析结果

2.3.1 临床总有效率 6项研究[17-18,20,26,29-30]结局指标报道了临床治疗总有效率。异质性检验显示此6项研究同质性较高（P=0.69，I2=0%），予以固定效应模型，见图3。结果显示应用补肾活血法的试验组在临床总有效率方面均高于采取常规治疗的对照组[RR=1.19，95%CI（1.11，1.28），P＜0.000 01]。

图3 临床总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 对VAS评分的影响14项研究[16-17,19-30]报道了干预前后VAS评分情况。根据干预时间的不同分为≤3个月组和＞3个月组。≤3个月组共纳入8项研究[17,20-23,25-26,29-30]，经Ravman 5.4软件统计后发现8项研究之间异质性较大（P＜0.000 01，I2=94%），经敏感性分析无法排除异质性来源，予以随机效应模型，结果显示应用补肾活血法时长≤3个月时间段，缓解骨质疏松性骨折患者术后疼痛方面高于对照组[MD=-1.22,95%CI（-1.78，-0.66），P＜0.000 1]；＞3个月组共纳入6项研究[16,19,22,24,27-28]，经Revman 5.4软件统计后发现6项研究间异质性较大，经敏感性分析发现与卜彬2021[19]、林巧璇2021[24]的研究有关，予以剔除后异质性明显降低（P=0.27，I2=23%），采用固定效应模型，结果显示应用补肾活血法时长在3个月以上时间段，试验组VAS评分均高于对照组[MD=-0.86,95%CI（-0.98，-0.75），P＜0.000 01]。见图4。

2.3.3 对ODI评分的影响8项研究[16,18-19,25-29]报道了ODI水平，经软件统计发现异质性检验显示该8项研究异质性较高（P＜0.000 01，I2=89%）。经敏感性分析推测可能与冯美楷2016[18]、陈发发2020[29]的研究有关，剔除后发现剩余6项试验异质性减小（P=0.17，I2=36%），予采用固定效应模型，结果显示试验组在提高骨质疏松骨折患者术后ODI评分方面高于对照组[MD=-6.51，95%CI（-7.14，-5.88），P＜0.000 1]。见图5。

2.3.4 对腰椎部骨密度的报道 8项研究[16-17,19,21,23,27-28,30]报道了腰椎部骨密度值，根据干预时间分为6个月以下组和6个月组进行分析。6个月以下组纳入研究5项[17,21,23,28,30]经软件统计分析，显示异质性存在（P=0.15，I2=41%），但在可接受范围内，故予以固定效应模型，结果显示干预时长在6个月以下时试验组在加强骨硬度方面优于对照组[MD=-0.10,95%CI（-0.13，-0.07），P＜0.000 01]；6个月组纳入研究3项[16,19,27]，经软件分析后，显示异质性较大（P＜0.000 01，I2=98%），经敏感性分析推测可能与伊立2020[16]的研究有关，予以剔除后异质性明显降低（P=1.00，I2=0%），予采用固定效应模型，结果显示干预时长为6个月时试验组在增强骨硬度方面明显优于对照组[MD=-0.16,95%CI（-0.18，-0.14），P＜0.000 01]。见图6。

图4 VAS评分的亚组Meta分析森林图

图5 ODI评分的Meta分析森林图

图6 腰椎骨密度亚组Meta分析

2.3.5 对BGP的影响6项研究[19,21,22,24,27,30]报道了BGP水平，根据干预时间分为3个月组和6个月组。其中干预时长3个月组纳入研究4项[19,22,24,27]，经软件分析显示4项研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=99%），敏感性分析后无法排除异质性来源，予采用随机效应模型，结果显示试验组在干预时长为3个月时在BGP水平方面优于对照组[MD=-1.81,95%CI（-2.98，-0.64），P=0.002]。6个月组纳入2项研究[21,30]，经软件分析2项研究间异质性稍高（P=0.13，I2=57%），因剔除后研究数量不足，故直接采用随机效应模型，结果显示干预时长为6个月时试验组BGP水平明显高于对照组[MD=-3.72,95%CI（-4.67，-2.77），P＜0.000 01]。见图7。

图7 BGP水平的亚组Meta分析森林图

2.3.6 对CTX-I水平的报道4项研究[19,21,27,30]报道了血清CTX-I水平，根据干预时长分为3个月组和6个月组进行亚组分析。3个月组纳入研究2项[21,30]，经软件统计显示异质性较小（P=0.21，I2=37%），予采用固定效应模型，结果显示试验组在降低血清CTX-I方面优于对照组[MD=-25.63，95%CI（-35.86，-15.40），P＜0.000 01]。干预时长为6个月组纳入研究2项[19,27]，经软件统计分析后显示同质性高（P=0.97，I2=0%），予采用固定效应模型，结果显示干预时长在6个月时试验组在降低血清CTX-I方面明显优于对照组[MD=-106.87，95%CI（-116.18，-97.56），P＜0.000 01]。见图8。

图8 CTX-I水平亚组Meta分析森林图

2.3.7 对NTX-I水平的报道3项研究[19,21,30]报道了血清NTX-I水平，异质性检验显示各项研究间同质性高（P=0.96，I2=0%），予采用固定效应模型，结果显示干预时长为6个月时试验组在降低血清NTX-I方面略优于对照组[MD=-0.65,95%CI（-7.22,5.93），P=0.85]。见图9。

图9 NTX-I水平Meta分析森林图

2.3.8 发表偏倚分析 漏斗图显示临床总有效率大部分数据点均匀分布在漏斗两侧；腰椎骨密度值大部分数据点均匀分布在漏斗两侧，另有3个数据点散步在漏斗外，考虑可能与各项研究间存在异质性有关，不能排除有发表性偏倚的存在，见图10、11。

图10 临床总有效率漏斗图

2.4 不良反应5项研究[21-24,30]报告了不良反应，其中2项研究[23-24]服药后未出现不良反应；3项研究[21-22,30]在服药后出现轻度不良反应，包括皮疹、轻微腹泻、头晕头痛、腹胀便秘及肝功能异常等，其中1项研究[22]给予对症处理，2项研究[21,30]在停药后症状消失。5项研究均未出现严重不良反应，见表2。

表2 服药后不良反应

图11 腰椎骨密度漏斗图

2.5 主要指标的GRADE分级及推荐等级采用GRADEpro及RevMan 5.4软件对治疗有效率、VAS评分、ODI评分及腰椎骨密度值4个主要结局指标进行评价，因纳入研究的试验样本量少，存在各种偏倚，试验存在不精确性，主要指标显示证据等级为低或者极低，4个主要指标的推荐强度均为弱推荐，见表3。

表3 GRADE评价及证据推荐强度

3 讨论

3.1 “肾主骨”理论与骨质疏松性椎体压缩骨折的关系《素问·五脏生成》曰：“肾主骨生髓”；《素问·六节藏象篇》曰：“骨内有髓，骨者髓所生……肾藏精，精生髓，故骨者，肾之所合也”。充分说明了肾精对骨的生长、发育有至关重要的作用。肾为先天之本，既是藏精之所，也主骨生髓。若肾精充盈，骨髓生化有源，则骨坚固有力，不易损伤；但若肾精不足，骨髓生化无源，则骨槁髓枯，脆弱易伤。《素问·痿论》：“肾主身之骨髓，肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。目前被现代中医学者广泛认可的的“肾虚髓枯”学说[31]即是对肾虚导致骨质疏松病理过程的阐述。任大蔚等[32]使用肾虚大鼠模型阐明了补肾法可以作用于HAP轴（下丘脑-脑垂体-肾上腺轴），可恢复糖皮质激素、生长激素等激素的正常分泌，并且可以促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞分化，最终达到对骨质疏松症的治疗[33]。

3.2 补肾活血法与骨质疏松性椎体压缩骨折的关系骨折外伤常会损伤脉络，血溢脉外，气机阻滞，因此外伤骨折患者多辨为气滞血瘀证[34]。骨质疏松性椎体压缩骨折常好发于老年人，因其本就肾虚骨枯，又因外伤气滞血瘀，故此类患者辨证多辨为肾虚血瘀证，治疗应以补肾活血为主[35]。目前临床中治疗骨质疏松性压缩骨折多采用微创手术的方法如PKP术、PVP术等，传统医学认为手术操作会损伤血脉，破坏肌、筋，使新血不生，同时术后患者多卧床，久卧伤气，气血不足，肌骨失于濡养，亦会对患者康复造成不利影响。故临床中医师多在患者接受手术后除了常规抗骨质疏松治疗外联用补肾活血为主的中药方剂促进患者术后恢复，缩短患者的康复时间。

3.3 补肾活血法治疗骨质疏松性椎体压缩骨折的疗效与安全性评价本研究通过对筛选纳入的15项研究进行7个结局指标的数据Meta分析，发现相对于OVCF患者术后常规抗骨质疏松的纯西药治疗，联用补肾活血法中药汤剂在临床总有效率、VAS评分、ODI评分、促进成骨细胞生成、增强骨密度方面有明显疗效，结果均具有统计学意义。但在临床安全性方面，纳入的15项研究只有5项[21-24,30]报告了不良反应，其中只有1项研究[22]报告了发生不良反应的处理措施。鉴于所有5项研究中报道的不良反应均较轻微，未对OVCF术后患者产生较大影响或严重后果，因此可以肯定补肾活血法中药汤剂联合西药抗骨质疏松治疗的安全性。但因为报道不良反应的研究仅占纳入研究的1/3，因为安全性评价结果可能存在偏差。

3.4 研究的局限性（1）本研究可能存在语言偏倚，在文献检索阶段，只检索了中文和英文数据库，且纳入的文献只有中文文献；（2）本研究是对补肾活血法中药汤剂进行分析，纳入的研究中使用的方剂不尽相同，各中药剂量及服用方法也不完全一致，加之对各研究的基础治疗情况尚不完全清楚，因此结局指标数据可能存在偏倚；（3）纳入的研究治疗参差不齐，其中几项研究对盲法实施和分配隐藏均未提及；（4）纳入研究的总样本量较小，仅有1208例患者，且全部研究均为单中心试验，无法排除研究的结局指标数据与研究者的主观因素有关，因此结论的稳定性可能收到影响；（5）因本次研究疾病的特殊性，纳入研究的患者的基础疾病可能对结局指标产生一定的影响，无法判断OVCF术后患者经补肾活血中药汤剂联合抗骨质疏松西药治疗后的远期情况，故本文结论的外推性受到一定限制。

综上，基于“肾主骨”理论的补肾活血中药汤剂联合抗骨质疏松西药治疗骨质疏松性椎体压缩骨折术后患者的疗效明显优于单纯抗骨质疏松西药治疗，本研究发现，补肾活血法中药汤剂能更快速的缓解OVCF术后疼痛，加速OVCF术后患者康复，促进其成骨增加和骨质硬度的增强。但由于本研究纳入研究的质量限制，未来仍需设计更严格、质量更高、样本量更大、多中心的临床研究来对本研究结果进行论证。