“做空”引出学术造假 “老年痴呆”研究恐一夜归零

◎文/孟佳惠

重大的科学发现推动人类社会的进步，而刻意的学术造假却将无数研究、资本引入歧途。由于一篇被广泛引用的阿尔兹海默病研究论文可能存在学术造假，这些研究或驶入了错误的航道，就像摩天大楼盖到一半，却发现地基是泡沫塑料……研究者的资金、精力、时间可能都打了水漂。

——题记

重大的科学发现推动人类社会的进步，而刻意的学术造假却将无数研究、资本引入歧途。

7 月 21 日，《科学》（Science）杂志发表了一篇深度调查报告，内容直指美国明尼苏达大学神经学家西尔万·莱斯内（Sylvain Lesné）发表的20多篇论文中，可能存在学术不端行为。这份调查报告迅速在科学界引发了一场地震，因为报告指出，莱斯内涉嫌造假的论文中，就包括其2006年在《自然》（Nature）杂志发表的一篇开创性论文。而这篇论文一直为阿尔兹海默病（Alzheimer Disease，又叫老年痴呆症）的治疗提供关键的理论支撑，被誉为是这一领域的奠基性论文。

记者了解到，自该论文发表以来，无数研究、成千上万资金前仆后继涌入相关领域。时至今日，该论文引用数已超过2300次，是本世纪被引用最多的阿尔兹海默病研究之一。而现在，由于学术造假，这些研究或驶入了错误的航道，就像摩天大楼盖到一半，却发现地基是泡沫塑料……研究者的资金、精力、时间可能都打了水漂。最悲催的是“被困在时间里”的阿尔兹海默病患者，可能会失去治愈的希望，难以寻回遗失的记忆。

“开山之作”引发行业质疑

据世卫组织估计，截至2021年，全球有超过5500万人患有痴呆症，且相关药物的人体试验以失败率99%而著称。1907年，德国的阿尔茨海默医生报告了全球第一个阿尔茨海默病例，是一名51岁的女性患者，有严重的记忆障碍，语言表达和理解都成问题。这位女士去世后，初步解剖发现，她的大脑已经萎缩、血管里布满了脂肪沉积，周围还有坏死的脑细胞和异常沉淀物。

此后，阿尔茨海默病的致病机理成为研究的重点，先后诞生了胆碱能假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、金属离子紊乱假说，以及脑肠轴假说等。其中，早期获批上市的药品美金刚等，就是以乙酰胆碱酯酶靶点为主，属于胆碱能神经元假说的产物，但是近20年的临床实践证明这类药没有明显的效果。

β淀粉样蛋白假说认为，人脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的代谢失衡，是造成神经元病变的主要原因。含量异常的Aβ会使大脑神经元之间形成淀粉样斑块，这种具有神经毒性的斑块最终导致神经元变性。这一假说逐渐成为主流，但缺乏支撑。直到2006年，这也是阿尔茨海默病发现100年以后，明尼苏达大学内科医生和神经科学家凯伦·阿什（Karen Ashe）实验室有了一系列了不起的发现。其中之一就是莱斯内和阿什发表的论文《A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory》。

在这篇论文中，莱斯内介绍到在实验室中发现的物质——Aβ＊56，这一发现在当时的阿尔兹海默病研究领域引起了轰动。作为特定的Aβ寡聚物，Aβ＊56与认知能力下降之间存在联系，这为阿尔茨海默症领域的药物研究指出了一条路。

然而，在阿什和莱斯内的实验室之外，鲜有后续发表的论文提到过Aβ＊56，还有不少专家质疑纯化Aβ＊56研究的真实性。美国肯塔基大学阿尔兹海默病专家多纳·维柯（Donna Wilcock）表示，这种寡聚体的性质非常不稳定，会自发转化成其他类型寡聚体，提纯的样品中很可能是混合物，这就导致无法将记忆力下降的症状，完全归结到Aβ＊56上。

同样，其他研究Aβ蛋白的科学家也表示，他们甚至无法确定Aβ＊56是否真的存在。2008年，淀粉样蛋白假说的支持者、阿尔兹海默症知名医生丹尼斯·赛可（Dennis Selkoe）也先后在2篇论文中提到，他没有在人体内发现Aβ＊56。

据《科学》报道，许多阿尔茨海默氏症研究人员尝试过但无法复制这些关于Aβ＊56的发现。也就是说，眼下不单是实验成果无法复现，更牵扯到这个“巨人的肩膀”可能根本就不复存在。

“图像篡改”科研诚信倾塌

这篇论文造假疑云被正视，还得归功于“打假卫士”——范德比尔特大学（Vanderbilt University）的神经科学家和医生马修·施拉格（Matthew Schrag）。

根据《科学》杂志的调查，施拉格运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查，他在数十篇期刊论文中发现了篡改或重复的图像以及可疑的数据，而图像篡改牵涉到了这篇2006年的阿尔兹海默病研究论文。施拉格指出，这篇论文以及莱斯内与阿什等人合著的另外一篇论文，存在明显的图片伪造问题，包括图片切割痕迹和不自然的复制带等。

施拉格意识到莱斯内科研工作的潜在问题后，在今年年初向美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称NIH）和包括《自然》在内的期刊提出了质疑。《科学》杂志随即展开了为期6个月的调查，多位独立图像分析师一致认为这些图像显示出被篡改的迹象。

7月21日，调查结果在《科学》杂志上公开，引发了阿尔兹海默病研究领域的地震。随后，阿什为自证清白在发表的回应文章中提供了原始、未发表图片，其中虽然没有明显的数字切割痕迹，却坐实了一些“指控”：多条条带是从邻近区域复制粘贴来的。

此前，NIH和各大药企都在这上面投入了大量的资金。根据《科学》的报道，本财政年度，NIH在涉及淀粉样蛋白项目上的投入已经达到16亿美元左右，几乎是阿尔茨海默病研究总金额的50%。一旦这一假说被彻底推翻，NIH无疑是最被“打脸”的一个。

值得一提的是，2006年这篇论文的图像篡改并非唯一事件。法国诺曼底卡昂大学的博士后导师丹尼斯·费雯安（Denis Vivien）提到，他撤回了一份他与莱斯内合著的手稿，因为对某些免疫染色的怀疑，他实验室中的其他人无法复制它们。

莱斯内的科研诚信随着一系列事件的爆出瞬间倾塌。那么，莱斯内研究的图像篡改事件会导致阿尔兹海默病药研领域雪崩吗？有专家表示莱斯内的研究已经在阿尔兹海默病研究领域造成了不可估量的损失。“最直接的、最明显的损害是浪费了NIH的资金和该领域的思维浪费，因为人们正在利用这些结果作为自己实验的起点。”诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家托马斯·苏德霍夫（Thomas Südhof）直指，造假行为将导致大量阿尔茨海默病领域的资金和智力投入付诸东流。

事实上，无论莱斯内研究中“图像篡改”的罪名是否坐实，该事件在科学界引起的负面影响已经板上钉钉，特别是公众对于科学研究的信任，已是破镜难重圆。

“借力打力”科学也需市场化

事实上，这种不严格遵循科学规范的行为在科学界仍然很普遍，远比我们误以为科学界的一片净土要复杂的多。事实证明，科学家造起假来，也丝毫不手软。而打假有时候不能仅凭对科学精神的追求和一腔热情，有时候还得靠市场，用市场来借力打力。

据悉，这次揭露《自然》论文造假的主力是施拉格教授，但背后雇佣他的实际上是一家投资机构。这家机构一开始也没有盯上《自然》上的论文，他们只不过是想做空一家制药公司的股票。而这家制药公司声称，自己的药物能够修复人大脑中的一种蛋白质，从而改善人的认知能力。

该投资机构认为医药公司的研究数据有水分，想做空但又怕出错，谨慎起见出钱请施拉格出手，找出一些确凿的证据。而这正是施拉格擅长的领域，他也一直在跟进这方面的研究，此前也发现了一些问题。这次借这个机会，对其中一些关键问题进行了深入调查，结果顺藤摸瓜发现这一领域的奠基性论文都存在造假。

也就是说，论文数据早就有人发现不对，但一直没人硬核拆穿。而整个过程最关键的推动者，来自一家投资机构，而他们的初衷，是通过做空来赚钱。

做空机制，听上去不太友好，好像是在故意破坏企业形象和发展。但实际上，正所谓“苍蝇不叮无缝的蛋”，做空也需要详尽的调查和研究，只有企业真的有问题时，做空才会得逞。可以说，做空机制就是一种市场演化出的净化机制，允许其中一些企业通过挖掘其他企业的造假行为而获利。

“科学界的造假跟市场不同，科学离市场还太远。所以很多重大的科学造假都是在多年以后才被发现。这期间造成的损失和浪费，简直不可估量。” 业内人士表示，换个角度看，科学界的市场化还远远不够，接受资助的方式，和成果接受检验的方式，还存在着很大的错位。纠正这些错位，需要引入更多可以凭借打假来盈利的机构。毕竟，盈利的动机才是最大的动机，才能更好地促进科学发展。