术前白蛋白与纤维蛋白原联合评分对结直肠癌患者预后的相关性分析

陈斯祥，狄茂军，王哲

（1.锦州医科大学，辽宁 锦州 121000；2.湖北省十堰市太和医院研究生培养基地，湖北 十堰 442000）

结直肠癌（colorectal cancer）在全球各类癌症中新发病率位列第三，根据统计其新发病例数占10%，并且在各类癌症死亡的原因中，结直肠癌位列第二，仅次于肺癌，其发病率和死亡率都要高于其它消化系统的恶性肿瘤［1］。针对结直肠癌的高危险性，目前主要的治疗方式仍是采取根治性手术，部分患者联合进行术前新辅助放化疗或者术后放化疗，以期达到更好的治疗，改善结直肠癌患者的预后情况。近年来有研究提出，血浆白蛋白（AlB）及纤维蛋白原（Fib）与肿瘤的预后具有相关性［2-3］，但国内鲜有血浆白蛋白及纤维蛋白原联合指标：AlB-Fib 评分在结直肠癌预后方面的报道。故此主要研究术前血浆白蛋白水平、纤维蛋白原水平及其联合评分指标与结直肠癌患者预后的相关性，为临床改善结直肠癌患者预后提供更多可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

确定研究对象：2014 年1 月初至2019 年12月底在湖北省十堰市太和医院胃肠外科通过术前肠镜、腹部增强CT、直肠MRI、病理检查等确诊为结直肠恶性肿瘤，并且均在我科行结直肠恶性肿瘤的根治术，经过排除标准删选后，收集纳入本次研究患者的临床资料。排除标准：①术前合并其它肿瘤或者术前行新辅助放化疗；②术前炎症、肝肾功能不全或者患有血液系统疾病、免疫系统疾病；③同期住院行二次手术；④临床资料不完善；⑤术后失访；⑥TNM 分期为Ⅳ期肿瘤或者术后病检报告切缘阳性。TNM 分期根据国际抗癌联盟（UICC）及美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期手册第八版确定［4］。

在回顾性分析的412 例行结直肠恶性肿瘤的根治术患者中，通过术后的随访及临床资料的整理分析，最后366 例纳入了本次研究，排除46例，包含9 例术前行新辅助放化疗，5 例临床资料不完善，3 例同期住院二次手术，1 例合并有血液系统疾病，10 例术前肝肾功能异常，18 例失访。收集记录其住院期间的临床资料：患者性别、年龄、手术日期、肿瘤发病位置、肿瘤大小、术后肿瘤浸润深度、TNM 分期、肿瘤分化程度、是否伴有淋巴结转移、是否伴有神经侵犯、是否伴有脉管癌栓。所有患者的血浆白蛋白及纤维蛋白原均为其术前一周空腹下采集送检。根据血浆白蛋白及纤维蛋白原最佳截断值，分为高白蛋白、低白蛋白、高纤维蛋白原、低纤维蛋白原，同时定义AlB-Fib 评分：0 分=高白蛋白及低纤维蛋白原；2 分=低白蛋白及高纤维蛋白原；1 分=低白蛋白及低纤维蛋白原或高白蛋白及高纤维蛋白原。

1.2 随访

本研究主要采用电话随访为主，指导患者术后1 年每3 个月随访1 次，术后2 年及以后每6 个月随访1 次。患者总生存期为患者从手术后第一天开始至死亡或末次随访时间。本研究的末次随访时间为2022 年1 月20 日。

1.3 统计学方法

本研究通过SPSS 22.0 计算血浆白蛋白及纤维蛋白原的ROC 曲线，得出其最佳截断值（cut-off值）。应用四格表χ2检验或者R×C 的χ2检验进一步分析血浆白蛋白、纤维蛋白原及AlB-Fib 评分与临床基本资料间的关系。另外采用Kaplan-Meier生存法绘制生存曲线，Log-rank 检验分析血浆白蛋白、纤维蛋白原及AlB-Fib 评分与结直肠癌患者术后的总生存期的关系。运用Cox 比例风险回归模型对每个因素与结直肠癌生存期的相关性进行单因素分析，再进行Cox 多因素逐步回归分析，判断与结直肠癌患者术后总生存期之间相关的独立危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆白蛋白及纤维蛋白原最佳截断值的计算

本研究根据366 例患者最终生存情况来绘制ROC 曲线，分析计算血浆白蛋白及纤维蛋白原的最佳截断值。血浆白蛋白的最佳截断值为39.95 g/L（ROC 曲线下面积0.699，敏感度0.601，特异度0.740,P＜0.05），纤维蛋白原的最佳截断值为4.155 g/L（ROC 曲线下面积0.702，敏感度0.561，特异度0.778,P＜0.05）。根据上述两项指标进一步计算Alb-Fib 评分的ROC 曲线（ROC 曲线下面积0.744，敏感度0.894，特异度0.506,P＜0.05）。见图1～3。

图1 白蛋白的ROC 曲线

图2 纤维蛋白原的ROC 曲线

图3 Alb-Fib 的ROC 曲线

2.2 术前血浆白蛋白及纤维蛋白原水平与患者基本资料间的关系

根据上述白蛋白的最佳截断值39.95 g/L 分为高白蛋白组和低白蛋白组，运用χ2检验分析白蛋白水平与各临床指标间的相关性。研究结果显示：患者的性别、年龄、肿瘤位置及肿瘤大小与其术前白蛋白水平具有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 白蛋白水平与临床指标的关系（n=366,例）

根据上述纤维蛋白原的最佳截断值4.155 g/L分为高纤维蛋白原组和低纤维蛋白原组，运用χ2检验分析纤维蛋白原水平与各临床指标间的相关性。研究结果显示：患者的年龄、肿瘤位置、肿瘤大小及TNM 分期与其术前纤维蛋白原水平具有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 纤维蛋白原水平与临床指标的关系（n=366,例）

根据上述白蛋白与纤维蛋白原的最佳截断值确定AlB-Fib 评分，运用χ2检验分析AlB-Fib 评分与各临床指标间的相关性。研究结果显示：患者的年龄、肿瘤位置、肿瘤大小及肿瘤浸润深度与其AlB-Fib 评分具有相关性，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 AlB-Fib 评分与临床指标的关系（n=366,例）

续表3 AlB-Fib 评分与临床指标的关系（n=366,例）

2.3 血浆白蛋白及纤维蛋白原水平的Kaplan-Meier 生存分析

根据上述血浆白蛋白及纤维蛋白原ROC 曲线确定的最佳截断值，进行分组，确定AlB-Fib 评分。对白蛋白水平、纤维蛋白原水平及AlB-Fib 评分进行Kaplan-Meier 生存曲线Log-rank 检验，结果显示：高白蛋白水平患者生存时间较低白蛋白水平患者生存时间长，差异有统计学意义（P＜0.05）；高纤维蛋白原水平患者生存时间较低纤维蛋白原水平患者生存时间短，差异有统计学意义（P＜0.05）；AlB-Fib 评分中2 分、1 分与0 分相比，结直肠癌患者生存时间更短，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图4～6。

图4 白蛋白的Kaplan-Meier 生存曲线Log-rank 检验

图5 纤维蛋白原的Kaplan-Meier 生存曲线Log-rank 检验

图6 AlB-Fib 评分的Kaplan-Meier 生存曲线Log-rank 检验

2.4 血浆白蛋白水平、纤维蛋白原水平及其余各临床指标与结直肠癌预后的相关性

根据上述统计的各项临床指标，对其进行Cox单因素风险回归分析，结果显示：结直肠癌患者的肿瘤位置、淋巴结转移、TNM 分期Ⅲ期、是否神经侵犯、是否脉管癌栓、白蛋白水平、纤维蛋白原水及AlB-Fib 评分是结直肠癌术后预后的独立危险因素。见表4。

表4 结直肠癌患者预后的Cox 单因素分析

续表4 结直肠癌患者预后的Cox 单因素分析

再根据上述Cox 单因素分析结果，将其中具有统计学意义的肿瘤位置、淋巴结转移、TNM 分期、是否神经侵犯、是否脉管癌栓、白蛋白水平、纤维蛋白原水及Alb-Fib 评分进行Cox 多因素逐步回归分析，结果显示：Alb-Fib 评分、淋巴结转移及是否癌栓是结直肠癌患者术后预后的独立危险因素。见表5。

表5 结直肠癌患者预后的Cox 多因素分析

3 讨论

结直肠癌在我国的发病率及病死率疝仍保持着上升形势，这与人们生活习惯及饮食习惯的改变有关，目前对其主要的治疗是采取结直肠癌根治术，但仍有部分结直肠癌患者在术后出现肿瘤的远处转移或复发，这对结直肠癌患者术后的生存产生了极大的影响［5］。有研究表明部分术前临床指标可以帮助临床医生评估结直肠癌患者的预后，改善结直肠癌患者术后的生存情况。

白蛋白由肝脏合成，是人体内重要的一种营养物质，其主要作用是维持体内渗透压。它还有保护作用，因其具有极强的抗氧化作用，可以中和致癌物质，譬如亚硝酸和黄曲霉素，同时还能够稳定脱氧核糖核苷酸的复制［6］。除此之外，低白蛋白所反映的机体营养状况，还会引起全身炎症反应，进而改变肿瘤微环境，促进肿瘤的进展，这极大影响了肿瘤患者的预后。有研究表明：白蛋白水平与胃癌［7］、胰腺癌［8-9］、肝癌［10］、上皮性卵巢癌［11］、喉癌［12］、非小细胞肺癌［13］、结肠癌［14］等预后具有相关性，术前白蛋白水平越低，肿瘤患者预后越差。

纤维蛋白原是一种340 kDa 的糖蛋白，由肝脏合成，是凝血系统的重要指标之一。其还能通过多种机制加速癌细胞的进展和侵袭。它可以作为癌细胞外基质的框架，促使部分生长因子进入癌细胞，譬如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，从而增强癌细胞的增殖及加快血管的生存。癌细胞上还有纤维蛋白原的受体，通过与受体结合，纤维蛋白原可以加强癌细胞栓子在靶器官血管系统中的内皮黏附，这导致了癌细胞转移的发生［15］。有研究表明：纤维蛋白原水平与胃癌［16］、肝癌［17］、卵巢癌［18］、非小细胞肺癌［19］、食管鳞癌［20］、胆囊癌［21-22］、上尿路尿路上皮癌［23］等预后具有相关性，术前纤维蛋白原水平越高，肿瘤患者预后越差。

在本研究中探讨了白蛋白水平及纤维蛋白原水平各自对结直肠癌患者预后的相关性，同时也加入了两者的结合指标：Alb-Fib 评分。在Kaplan-Meier 生存分析中显示低白蛋白水平、高纤维蛋白原水平结直肠癌患者生存时间更短，这与上述多数报道结果相一致。对此，临床医生采用Alb-Fib评分对结直肠癌患者进行预后评估有一定的指导意义，同时可以对术前低白蛋白及高纤维蛋白原患者进行加强营养及抗凝治疗上的干预，改善患者营养状况及凝血功能，以期改善结直肠癌患者的预后情况。在Cox 单因素回归分析中表明白蛋白水平、纤维蛋白原水平及Alb-Fib 评分均为结直肠癌患者的预后危险因素，但是在进一步的Cox多因素回归风分析中却将白蛋白水平及纤维蛋白原水平排除在外，最终表明Alb-Fib 评分为结直肠癌患者预后的独立危险因素。本研究也有一定的缺陷，因为是单中心的回顾性分析研究，存在一定的选择偏倚，而且样本量还有待进一步的扩充，届时还需要大样本量、多中心的前瞻性的研究进行完善。

综上所述，术前低血浆白蛋白、高纤维蛋白原的结直肠癌患者预后情况较差；Alb-Fib 评分是结直肠癌患者术后预后的独立危险因素，可以将其作为一种简便的预后评估指标。