中医药治疗心肌纤维化的文献计量学分析*

毛晨晗，龙 丹，王新东,3

（1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210028；2.湖南中医药大学研究生院，湖南 长沙 410208；3.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028）

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是一种心脏间质的重塑过程，是缺血性心肌病、高血压性心脏病等心肌重塑的关键病理过程[1]。目前尚无明确有效的治疗方法来逆转各种心血管疾病患者的心肌纤维化。中医药多成分、多途径、多靶点的特色在防治MF中具有较好发展前景[2-3]，但学界目前的探索方向繁杂，目标指向性较差。CiteSpace和VOSviewer作为文献计量及可视化软件，在分析学科研究现状、探测学科前沿、选择科研方向等方面具有重要作用[4-5]。故本研究应用知识图谱，通过可视化分析中医药治疗MF的相关文献，讨论其研究现状和前沿热点问题，以期为中医药防治心肌纤维化的后续研究与发展提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方式 以中国知识资源总库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM）为检索数据库。采取高级检索方式，以“心肌纤维化”“中医”“中药”“中医药”“中西医结合”进行主题检索，时间设定为自建库以来至2021年12月31日。

1.2 纳入标准 中医药治疗MF相关的实验研究、临床研究、文献研究及理论总结等。

1.3 排除标准（1）学位论文、会议论文、广告文献、报纸文献；（2）重复文献；（3）质量较低的文献；（4）与主题无关的文献。

1.4 数据清洗 数据清洗主要包括关键词、作者所在机构等方面。（1）关键词：①规范疾病名称，如“心衰”规范为“心力衰竭”；②命名语义相同则合并，如“心脏功能”“心功能”合并为“心功能”。（2）机构名称：①如“河南中医学院”更名为“河南中医药大学”等，统一替换成新名称。②同一机构不同科室，如“上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中医内科”统一替换为“上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院”。

1.5 数据可视化 运用CiteSpace 5.5 R2绘制中医药治疗MF的知识图谱，对其进行机构合作网络、关键词聚类、关键词分布、关键词突现等方面的分析。参数设置：设定Link Retain Factor=3，Nodes=3，Maximum Links Per Node=5，避免可视化内容信息过载之弊。构建关键词相关图谱时，设定时间为1983—2021年，Slice=2，Top N=50；并对网络进行裁剪，选择Pathfinder、Pruing slice networks、Pruing the mergd network，以更清楚地显示主要节点构成的网路。构建作者、机构合作网络时，设定Slice=5，且对网络不进行裁剪，以更全面地展示作者、机构间的合作关系。其余参数设置为默认。

2 结果

2.1 文献数量 共检索出MF中医相关文献2014篇，最终纳入有效文献604篇。自建库以来该领域早期研究极少，自2001年起，除2014年、2019年发文量有明显回落外，总体上呈缓慢增长的趋势，表明中医药治疗MF领域的关注度在逐渐增高。（见图1）

图1 1983—2021年中医治疗MF领域年度发文量

2.2 文献作者 通过VOSviewer进行作者合作网络图谱分析，图中仅显示发文量≥3篇的作者。节点越大，表明作者发文量越多。蔡辉发文量最高，为19篇；赵智明、赵凌杰等在该研究领域均比较活跃，影响力较大。各学者间初步形成了合作网络，但合作较为分散。（见图2、表1）

表1 发文量前10的作者

图2 作者合作关系网络图

2.3 研究机构 研究机构合作网络图谱共形成106个节点，62条连线，Density=0.0111。图中仅显示发文量≥5篇的机构。发文量前3的机构分别为南京军区南京总医院、北京中医药大学、天津中医药大学第一附属医院。各高校与附属医院间的合作相对密切，但各机构间未形成紧密合作，合作比较局限，未能实现跨地域合作。上海中医药大学为各机构合作的枢纽。（见表2、图3）

表2 发文量前10的机构

图3 机构合作关系网络图

2.4 关键词

2.4.1 关键词共现 本研究剔除了“心肌纤维化”“中医药”等常规关键词。1983—2021年中医治疗MF的高频关键词有“转化生长因子-β1（TGF-β1）”“大鼠”“心肌梗死”等。关键词共现图谱见图4。频数前20的高频关键词相关信息见表3。中药内服干预MF的研究热点涉及经典名方、中成药及中药提取物；MF的常见并发症研究主要包含高血压病、心力衰竭等；中医药干预MF的作用机制主要与调控心肌纤维化相关细胞因子、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、维持细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的动态平衡等相关；该领域研究方法以实验研究为主，近年来网络药理学、细胞凋亡等新思路、新方法引起了广大学者关注。

图4 关键词共现图谱

表3 频数前20的高频关键词相关信息

2.4.2 关键词聚类 模块聚类有助于发现中医药治疗MF领域的研究分布情况，运用LLR检验算法进行聚类分析，聚类结果见图5。模块聚类值（Q值）＞0.3，说明该聚类结构显著；聚类平均轮廓值（S值）＞0.5，证明该聚类合理，结果具有较强说服力。图中所展示关键词为中介中心性居于前列者。

图5 关键词聚类图谱

关键词聚类为10组，聚类#0标签为基质金属蛋白酶，包括心康冲剂、细胞外基质、肝细胞生长因子等关键词；聚类#1、聚类#2、聚类#3以并发症为研究主题，包括高血压病、冠心病、肾纤维化等关键词；聚类#5、聚类#6、聚类#8以中药内服为研究主题，包含黄芪桂枝五物汤、真武汤、天麻钩藤饮、四逆汤等经典名方，参力加颗粒、芪苈强心胶囊等中成药，以及川芎嗪、大蒜素等中药提取物；聚类#4、聚类#7、聚类#9以作用机制为研究主题，涉及NF-κB、网络药理学、TGF-β1/Smads信号通路、乳酸脱氢酶等关键词。

2.4.3 关键词时间线视图 基于关键词聚类结果，绘制时间线图，见图6。1983—2001年，中医药治疗MF为冷门领域；自2001年起，该领域越来越被学者重视。聚类#0（0.924，基质金属蛋白酶）时间跨度最长，其次为聚类#2（0.983，高血压病）和聚类#6（0.963，天麻钩藤饮）；聚类#3（0.832，肾纤维化）、聚类#7（0.961，心肌肥厚）和聚类#9（1.000，扩张型心肌病）等所代表的领域为近年研究热点。在近期仍保持热度的聚类中，NF-κB、Smad3、自噬、姜酮和厚朴酚等关键词出现较晚，可能成为未来潜在的研究热点。

图6 关键词时间线视图

2.4.4 关键词突现 关键词突现分析可显示不同时期研究热点的转移情况，判断潜在的发展趋势及前沿研究。该领域研究热度集中于作用机制；血管紧张素Ⅱ的探究引起了广大学者长达11年的关注，可能代表着该领域尚未解决的科学主题或前沿方向。该领域近年的研究热点主要集中在药物有效成分及作用机制层面，其中氧化应激、心功能、炎症反应为近年潜在研究热点。（见图7）

图7 关键词突现图谱

3 讨论

心肌纤维化以正常心肌组织中的细胞增殖、细胞外基质过度堆积为主要表现。其作为临床众多心血管疾病的转归，严重影响患者的生活质量及身体健康。西医治疗主要使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂等药物，能在一定程度上控制MF的进展，但存在疗效不确切、药物耐受等不足。中医药治疗心肌纤维化，可通过抑制RAAS激活、减轻氧化应激损伤、维持细胞外基质（ECM）动态平衡、抑制炎症反应等多种途径发挥其治疗作用，从而延缓病情进展[2,6]。大量学者对其机制进行了研究探讨，但目前探索方向繁杂、目标指向性较差。故本研究运用可视化软件分析目前中医药治疗心肌纤维化的研究热点及现状。

3.1 高影响力研究团队 自2001年起越来越多学者关注该领域，中医药防治MF的优势逐渐被重视。该领域合作团体较多，蔡辉、赵智明等形成了影响力较大的团队，团队内部之间合作比较紧密。以蔡辉为中心的南京军区南京总医院团队，通过动物实验揭示了心肌纤维化的病理机制，并验证了卡托普利、鹿角方等减轻心肌纤维化的作用[7-10]。但目前不同研究团队之间合作甚少。研究力量集中在各中医药院校及其附属医院，但网络密度较小，各机构间合作有待加强。

3.2 研究热点 文献关键词是对文献内容的高度概括和凝练，关键词共现图谱、聚类时间轴及突现图谱可以获得该领域研究的历史演进及热点趋势[11]。中药内服及其机制研究是中医药治疗MF领域的主要研究热点，网络药理学、细胞凋亡等为潜在研究热点。

中药干预MF呈现多元化的特点：研究热点除温胆汤、血府逐瘀汤、天麻钩藤饮等经典名方外，亦集中于芪苈强心胶囊、通心络胶囊等中成药，以及黄芪甲苷、姜黄素、葛根素等中药提取物。张国华[12]利用自发性高血压大鼠（SHR）模型，通过检测TNF-α等炎症细胞因子的表达，探讨了温胆汤、血府逐瘀汤、天麻钩藤饮干预心肌纤维化的作用机制；沈雁等[13]研究发现血府逐瘀汤改善心肌纤维化的机制可能与抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导心肌成纤维细胞增殖有关。芪苈强心胶囊是基于络病理论研制的治疗慢性心力衰竭的中药复方，其抑制心肌纤维化的机制主要与抑制左心室心肌组织中结缔组织生长因子（CTGF）的过度表达、抑制TGF-β1/Smad3信号转导、调节MMPs（基质金属蛋白酶）和Ang-Ⅱ等因子表达相关[14-17]。此外，黄芪甲苷、姜黄素、葛根素等中药提取物具有改善心肌纤维化的作用[18-20]。

此外，该领域研究者亦重视中医药治疗MF的机制研究。心肌纤维化涉及多种细胞因子，如TGF-β、CTGF等。TGF-β1/Smads在心肌纤维化的进程中起着关键性的作用，是目前公认的信号通路[21]。芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸、桂枝汤等均可通过调控该通路相关因子的基因与蛋白表达抑制心肌纤维化[17，22-23]。RAAS系统激活可促进心肌成纤维细胞的增殖和心肌间质胶原的生成。蔡辉等[24]研究显示，鹿角方可降低充血性心力衰竭大鼠血浆和心肌AngⅡ、醛固酮水平，证实鹿角方可以通过抑制RAAS激活减轻心肌纤维化。心肌细胞中ECM过量沉积是心肌纤维化的主要特征之一，ECM的动态平衡依赖于基质金属蛋白酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）两种蛋白的调控[25]。研究[26]表明，淫羊藿次苷Ⅱ具有抗自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用，其机制与调节MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达有关。综上所述，中医药治疗MF的机制已有较多成果，但还不够全面、深入。

近年来，网络药理学被广泛应用于中医药的研究之中。陈凯等[27]运用网络药理学结合中医经典理论构建新型复方“降压抗纤方”，并通过SHR动物模型证实其具有抗高血压心肌纤维化的作用和良好的安全性。网络药理学可以从关键基因、信号通路的多途径调节角度研究中医药治疗疾病的分子机制，但尚存在数据收集、网络分析及结果验证方面的不足，亟需规范和引导以更好地发展[28]。

细胞凋亡亦为潜在研究热点。慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化的发生与心肌细胞凋亡呈正相关[29]。内质网应激（ERS）是近年来新发现的凋亡机制。内质网折叠蛋白功能异常可导致错误蛋白堆积。长期ERS可引起细胞凋亡。研究[30]表明，真武汤可有效抑制心力衰竭大鼠ERS信号通路，改善心肌纤维化。MAPK信号通路可参与心肌细胞凋亡及间质纤维化，这也是近年来研究热点之一。孟慧等[31]研究发现保元汤抑制心肌梗死后缺血区纤维化的机制可能与保元汤调控p38 MAPK通路有关。PI3K-Akt信号通路在抑制心肌细胞凋亡和心室重构的过程中具有重要的作用[32]。杨嘉豪等[33]研究表明温阳消饮方可能通过调控PI3K-Akt信号通路及相关凋亡蛋白的表达，发挥保护心肌的作用。中医药通过抑制细胞调亡延缓心肌纤维化是目前研究热点，值得进一步深入研究。

3.3 研究趋势与展望 中医药治疗心肌纤维化具有多靶点、多途径的特点，中西医结合治疗是未来的发展趋势。目前中医药治疗MF在临床应用和机制研究中已取得不少成果，但仍存在不足。为更好地促进中医药治疗MF领域相关研究工作开展，笔者提出以下建议。（1）治疗方面：中医药治疗MF主要方法有益气温阳、滋补肝肾、祛瘀化痰等[34-35]，亦有学者提出从脉络学说[36]、“瘀毒”理论[37]、络风内动学说[38]探讨心肌纤维化的中医病机证治，但目前对其病因病机的探讨尚不全面，治则治法亦不统一。MF为复杂的病理过程，所对应的中医病名及证型亦有所不同，治疗过程中有关疗效评价标准尚未标准化、统一化。故后续研究应加强对MF证候要素的探讨，如制定规范统一的MF中医证候量化表，结合多中心、高水平的临床研究，总结符合临床的中医辨证分型，制定明确的临床疗效评价标准，提高对其病因病机的认识。（2）研究方面：目前中医药治疗MF的机制研究尚不成体系，故后续研究可从不同生物学水平对其上游调控因子及下游靶向因子进行更深入的探讨；目前动物模型缺乏统一标准，且在使用中药干预时未考虑模型的对应证型，应规范MF动物模型的质控标准，运用病证结合药理学[39]制定模型开展不同证型的研究；目前临床研究较少，缺乏多中心、大规模、随机平行的高水平临床试验，故后续研究可加强领域内研究人员的科研训练，规范及完善试验设计，同时应当加强团队间合作；科研成果无法转化为相应的临床应用，故后续研究应运用循证医学理念探讨中医药防治MF的疗效，加强药理学研究和中药质控标准，拓展和研发新药。（3）理论方面：目前研究未重视名医经验，故后续研究可以借助数据挖掘等技术，加强总结中医药治疗MF的名医经验，研究和挖掘中医古籍中的MF相关条文，从而为中医药防治MF提供更有力的理论依据。

4 结语

中医药治疗MF的研究数量总体呈上升趋势，但亦存在作者、机构间合作不够紧密等不足，故今后应当加强团队间合作。在研究重点方面，后续研究应在重视中药药理、实验研究的基础上，重视中医辨证及理法方药的研究。同时后续研究可以借助数据挖掘等技术，加强对中医药治疗MF名医经验的总结。此外，后续研究亦应重视临床观察等传统研究方法的运用。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究只对所选数据库中该领域的文献进行了分析，故本研究结果仅代表纳入文献的研究情况。其次，本研究在分析时将同义关键词进行合并，不能避免处理关键词时的主观性。