从肝论治寻常型银屑病伴焦虑抑郁Meta分析

仪 凡，王晓旭，赵子慧，刘博文，张广中

(1.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；2.北京中医药大学，北京 100020)

银屑病，中医称之为“白疕”，是由遗传、环境、代谢免疫等因素诱发的慢性炎症性疾病[1]。近30年银屑病总患病率由0.123%上升至0.47%[2]，因其缠绵难愈，容易反复，具有损容性，严重降低患者生活质量[3]。临床发现各类诱发或加重银屑病的因素中，情绪因素占 30.68%，居于首位[4]，银屑病患者常伴随焦虑抑郁状态，严重危害患者的身心健康。现代临床对银屑病的治疗多以维A酸类、免疫抑制剂等药物为主，但存在不同程度的不良反应[5]。

银屑病以皮肤红斑鳞屑伴剧烈瘙痒为主要临床表现，患者多兼有情绪低落、性急烦躁、胸胁胀满、食少、失眠多梦等肝郁脾虚的症状。中医治疗银屑病提倡“从肝从血论治”，焦虑抑郁属于中医“郁证”的范畴，与肝密切相关，从肝论治银屑病伴焦虑抑郁有重大现实意义，但目前针对从肝论治寻常型银屑病伴焦虑抑郁的临床研究均以小样本研究为主，缺乏高质量证据，尚未得到广泛认可。故本研究应用Meta 分析的方法，系统评价从肝论治寻常型银屑病伴焦虑抑郁的临床疗效及安全性，为寻常型银屑病伴焦虑抑郁的临床治疗提供科学的循证依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 文献选取从肝论治寻常型银屑病的随机对照试验(RCT)，文献来源于中国知网、维普、万方中文数据库以及Pub Med、Cochrane Library自建库以来至2021年11月公开发表的学术论文。由2名研究者独立筛选，遇到不一致商讨决定。中文以“银屑病”“焦虑”“抑郁”“情感障碍”“白疕”“随机对照”“临床试验”等关键词和自由词组合的形式检索，英文检索词涵盖“psoriasis”“anxiety ”“depression”“randomized controlled trial”等。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：文献属于RCT并至少含1项焦虑抑郁情绪相关的临床指标，如：Zung氏焦虑/抑郁自评量表 (SAS、SDS)，汉密尔顿焦虑/抑郁量表(HAMA、HAMD)，症状自评量表 (SDL-90) 等；符合寻常型银屑病中医和西医诊断标准；干预措施：治疗组采用从肝论治(疏肝、平肝、养肝、舒肝、柔肝等)的中(成)药制剂，对照组采用其他治疗方式。

1.2.2 排除标准：数据不完整、无法获得全文或重复发表的文献；寻常型银屑病作为兼病或从肝论治仅为辅助疗法的文献；无明确疗效评价指标或未提供可以转化的相关统计指标量。

1.3 文献筛选 严格按照纳排标准筛选原始文献，阅读题目及摘要对文献进行粗筛，再仔细阅读全文进行复筛，以确定文献完全符合纳入标准。提取原始文献的资料信息，包括文章题目、第一作者、发表年份、研究内容(研究对象、样本量、干预措施、结局指标、疗程、疗效评价标准、不良反应、随访情况)、偏倚风险评估(随机序列产生、随机隐藏及盲法、数据完整性、选择性结局报告等)。以上工作均由2名研究者独立完成，若存在疑问或不一致由2人进行商定，或由第3位研究者协助判定。

1.4 偏倚风险及文献质量评价 偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具，由2名研究者独立评价，并交叉互检。从随机序列产生、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性结果报告与其他偏倚 6个方面，逐一作出“Low risk of bias”(低风险偏倚)、“High risk of bias”(高风险偏倚)、“Unclear risk of bias”(偏倚风险不确定)三种评价。

根据改良JADAD量表进行文献质量评估，评估内容包括：随机序列的产生方法；随机隐藏方法；盲法的应用情况；退出和撤出情况。其中恰当为2分，不清楚为1分，不恰当或未使用均为0分。JADAD评分总分1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法 Meta分析应用Rev Man 5.4软件，采用均数差(MD)描述连续性变量的效应值，风险比(RR)描述二分类变量效应值，二者均以95%置信区间(CI)表示。采用χ2检验和I2检验分析各研究间异质性，若P≥0.1，且I2≤50%，可认为研究间异质性较小，采用固定效应模型分析；若P<0.1，且(或)I2> 50%，则异质性较大，需先寻找异质性来源，若异质性仍存在，采用随机效应模型分析[6]。制作漏斗图评估是否存在发表偏倚。对总有效率这一结局指标进行敏感性分析，检验结果的稳定性。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索数据库共得到文献1153篇，通过排重、阅读摘要和全文，剔除不符合纳入标准和重复的文献后，最终纳入文献8篇。文献筛选流程见图 1。

图1 纳入文献流程图

2.2 纳入研究特征 本研究共纳入文献8篇[7-14]，发表时间从2014-2018年，共738例患者，观察组和对照组分别有372例和366例患者，每篇研究均基线均衡，具有可比性。治疗组干预措施均包含从肝论治，对照组有3篇研究采用口服中药或中成药，其他5篇采用西医治疗，主要为口服阿维A胶囊、复方甘草酸苷片，结合外用卡泊三醇、复方丙酸氯倍他索乳膏等，1篇不做干预仅随访，所有研究疗程在8周至3年，结局指标中5篇对总有效率进行了报道，5篇文献对PASI评分进行了报道，7篇文献报道了焦虑状态，5篇报道了抑郁状态，具体纳入文献研究特征见表1。

表1 纳入文献研究特征表

2.3 文献质量评估 8篇文献均采用随机分组，其中2篇[9,11]使用随机数字表法，其余6篇[7,8,10,12-14]均未提到具体的随机方法。有3篇[7,11,14]叙述撤出与退出情况并表明原因，其余文献均未提及分配隐藏、盲法及退出和撤出情况。8篇文献均未提及报告结局数据不全、选择性报告及其他偏倚。采用Jadad改良评分，高质量文献1篇，得4分；低质量文献7篇，其中3篇3分，4篇1分。见表2。

表2 文献质量评估表

2.4 偏倚风险评估 2篇文献[9,11]运用了恰当的随机方法，属低风险偏倚，6篇[7,8,10,12-14]在文中有“随机”字样，并未描述具体随机方法，偏倚风险不确定。8篇文献均未提及分配隐藏、参与者及受试者盲法，为高风险偏倚。8篇文献结局数据报告完整，均为低风险偏倚，各项研究均未提及选择性报告及其他偏倚风险。偏倚风险评估图见图2。

图2 偏倚风险评估图

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率的比较：5篇文献[9,10,12-14]报道了两组患者治疗后的有效率情况，合并的异质性检验结果P=0.13，I2=44%，数据异质性较小，采用固定效应模型分析。结果为[RR=1.23，95%CI(1.12，1.35)，P< 0.00001]，差异有统计学意义，表示治疗组的总有效率高于对照组。见图3。

图3 两组总有效率比较森林图

2.5.2 PASI评分的比较：8篇文献中有3篇[10,12,14]叙述了治疗前后PASI评分的变化。异质性检验结果为P<0.00001，I2=98%，说明3篇文献中关于PASI评分的数据异质性较大，故采用随机效应模型。结果为[MD=-1.30，95%CI(-1.65，-0.95)，P<0.00001]，差异有统计学意义，表明治疗组在改善银屑病患者的PASI评分方面优于对照组。见图 4。

图4 两组PASI评分比较森林图

采用逐一排除文献的方式寻找异质性来源，发现去除第2篇文献后P= 0.59，I2= 0%，逐一去除其他2篇文献后P值均<0.00001，I2均> 50%，表明第2篇文献为异质性来源，采用固定效应模型对剩余2篇文献进行分析，结果为[MD=-1.59，95%CI(-2.12，-1.05)，P< 0.00001]，差异有统计学意义。表明治疗组较对照组在改善PASI评分方面效果更优。进一步阅读文献，发现第2篇文献试验组结合封包治疗，临床证实中药封包治疗可以延长药物作用皮损的时间，增强疗效[15]。这可能是该组与其他组在皮损改善方面存在较大疗效差距的原因。见图 5。

图5 逐一排除文献结果森林图

2.5.3 焦虑、抑郁情绪评分改善情况：8篇文献中有6篇[7,8,10-12,14]报道了SAS评分，异质性检验结果为：P<0.00001，I2= 96%，异质性较大，采用随机效应模型分析。[MD=-7.36，95%CI(-12.12，-2.61)，P=0.002]，见图6。共有3项研究[8,9,13]报道了SDS评分，异质性检验结果为：P=0.0009，I2= 86%，异质性较大，采用随机效应模型，结果为[MD=-7.67，95%CI(-13.26，-2.08)，P=0.007]，差异有统计学意义。表明治疗组较对照组更能降低银屑病患者的SDS评分。见图7。有2项研究[11,13]报道了HAMD评分，异质性检验结果为P=0.44，I2= 0%，说明各研究间异质性较小，故采用固定效应模型合并分析，结果为[MD=-4.85，95%CI(-6.05，-3.65)，P<0.00001]，差异有统计学意义，表明治疗组较对照组更能减少银屑病患者的HAMD评分。见图8。由此可见，治疗组在缓解焦虑抑郁情绪方面较对照组效果更佳。

2.5.4 安全性评估：6项研究[7,10-14]叙述了不良反应，其中2项研究[11,13]报道两组均未出现不良反应；其他4项研究[7,10,12,14]中，不良反应包括月经提前[12,14]、暂时性瘙痒[7]，恶心、食欲下降[10]，大便增多、腹泻[14]等；但不良反应症状均轻微，休息或停药后可得到缓解。

图6 两组SAS评分比较森林图

图7 两组SDS评分比较森林图

图8 两组HAMD评分比较森林图

2.6 发表偏倚和敏感性分析 本次研究的各指标纳入文献均未超过 10 篇，不满足漏斗图绘制条件。使用逐一剔除文献的方法，对总有效率进行敏感性分析。Meta分析结果显示剔除文献前后合并效应量未见明显变化，说明本研究结果稳定，可信度高。

3 讨 论

银屑病以皮肤红斑鳞屑伴剧烈瘙痒为主要临床表现，是皮肤科常见的慢性、炎症性疾病，具有病程长、难治愈、易损容的特点，常与代谢综合征、肝肾疾病、恶性肿瘤、精神及情绪障碍等多种疾病共病[16]，严重降低患者的生活质量。目前临床上常用的西医治疗为阿维A胶囊、细胞毒药物、激素类药物、生物制剂等，虽可缓解症状，但常有色素沉着、皮肤萎缩等不良反应，且远期疗效较差，容易反复[17]。

目前，银屑病的中医治疗主要承袭赵炳南、张志礼等医家提出的“从血论治”的思想，将其分血热、血燥、血瘀型辨证施治，以养血活血解毒为治疗大法，经临床实践证实疗效确切[18]。随着现代临床对银屑病认识的不断深入，发现银屑病患者多兼有情绪低落、性急烦躁、胸胁胀满、食少、失眠多梦等肝郁脾虚的症状。研究表明，银屑病患者有较大的患抑郁或焦虑的风险，并且焦虑抑郁的程度与银屑病的病情严重程度呈正相关[19]。焦虑抑郁属于中医“郁证”的范畴，《医碥·诸郁》载：“郁而不舒，则皆肝木之病矣”，郁证与情志不舒、肝失疏泄、气机郁滞关系密切，疏肝解郁、行气活血为其治疗根本大法[20]。《素问·六节藏象论》言：“肝者，罢极之本，魂之居也；其华在爪，其充在筋，以生血气。”肝藏血主疏泄，输布津液气血，调畅人体气机，若其生理功能失调，则气血失和，百病由生[21]。银屑病病变脏腑主要责之肝，肝主疏泄，调畅气机，肝失疏泄，气机郁滞，郁而化火，血热毒盛则见全身红斑、点状出血等表现；肝藏血失职，肌肤失荣而鳞屑叠起，肌肤干燥；肝主筋，肝血亏虚，爪甲不荣表现为指甲凹陷，顶针样改变[4]，且肝在五气属风，风胜则痒，银屑病患者常伴不同程度的瘙痒。银屑病缠绵难愈，易反复，影响容貌，给患者带来心理压力，情绪不畅则肝失条达，肝气郁结，这也是导致焦虑抑郁状态的主要原因。而情志异常又引起气机失调，进一步影响肝的疏泄作用，如此恶性循环，疾病缠绵难愈。因此许多医家在总结历代医家思想经验的基础上，越发重视银屑病与情志之间的关系，提出“从肝论治银屑病”的新见解[10]。李咏梅等[22]以治肝为要义，将495例银屑病患者分肝火血热证、肝郁血瘀证、心肝火炽证、肝胆湿热证四型进行辨证施治，有效率为88.00%～93.04%，表明从肝论治银屑病有较好的可行性。

从肝论治的范畴很广，刘蔚翔等[23]认为从肝论治银屑病多用清肝、疏肝、调肝、柔肝等法，正如《内经博议》中所论的“肝以木为德，故其体柔和而升，以象应春，以条达为性……其性疏泄而不能屈抑。”临证时根据辨证灵活运用滋水清肝饮、清肝汤、丹栀逍遥散、甘露消毒丹、四物消风饮、定经汤、补肝汤等方。杨文信将情志致病理论贯穿于银屑病的发生、发展及治疗过程中，治疗时在传统清热解毒,凉血消斑等基础上加用平肝熄风法，收效更佳[24]。陈春凤[13]对试验组银屑病患者在对照组口服复方甘草酸苷片、外用卡泊三醇软膏的基础上加用疏肝解郁胶囊，发现试验组治疗后的 HAMD、HAMA 评分下降幅度大于对照组，说明舒肝解郁胶囊能有效地改善银屑病患者的焦虑、抑郁负性情绪状态。

综上所述，从肝论治在银屑病伴焦虑抑郁的临床诊治中有重要应用前景，本研究借助现代循证医学方法，全面收集从肝论治寻常型银屑病伴焦虑抑郁的随机对照试验，进行Meta分析以科学评估该治法针对寻常型银屑病伴焦虑抑郁的临床疗效及安全性。结果显示，比较对照组，从肝论治寻常型银屑病可以提高临床治疗有效率、降低PASI评分以及降低SAS、SDS、HAMD评分，对银屑病症状以及负性情绪有明显的临床作用，且安全性高。这一研究结果为从肝论治银屑病的临床应用提供了循证依据。本研究虽按照纳排标准严格筛选文献，但仍存在下列局限性：纳入研究的整体质量较低，样本量较小，在一定程度上影响研究结果的可信度；不同研究干预措施的差异性，各治疗组和各对照组之间治疗方案、疗程、评价标准不统一，且各研究均未设置安慰剂及空白对照，容易导致偏倚的发生；仅1篇研究对患者进行了随访，报告了复发情况，对药物远期疗效的观察缺乏充分的证据支撑。

综上所述，从肝论治寻常型银屑病伴焦虑抑郁具有较好有效性和安全性。但受所纳入的文献数量和质量的限制，将来还需开展大样本、高质量的临床研究加以验证，为银屑病伴焦虑抑郁患者的临床及科研提供更科学全面的参考依据。