中医药治疗小儿单症状性夜遗尿起效机制的研究进展*

彭汇宜，郝兴宇，罗 璇，周晓凤，舒 兰，刘克丽，蒋 屏

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007）

单症状性夜遗尿（monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE）是指5岁及5岁以上的儿童夜间出现的以不能从睡眠中醒来、发生的无意识排尿行为，且不合并其他下尿路症状的疾病[1]，夜间遗尿症状每周至少有2次，且持续3个月以上就可以诊断为单症状性夜遗尿[2-3]。徐虹团队进行的全国范围内的流行病学调查显示，我国5～18岁的儿童及青少年遗尿患病率为4.8%[4]。如果未及时治疗，将会有1%～2%的患儿出现终身遗尿不愈[5]。遗尿长时间不愈时患儿多伴随出现抽动障碍、注意力缺陷等行为障碍，且随着年龄增长，共患病的概率越大[6-8]。因此，遗尿引起了医生及患儿父母的高度重视，越来越多患儿也因此得到早期合理诊疗。

中医学将单症状性夜遗尿归为“遗尿”“遗溺”，最早记载可见于《黄帝内经》：“膀胱不约为遗溺”。遗尿作为儿科常见病，古今大量文献资料记载并讨论了其理法方药，并已形成成熟的诊疗体系。在辨证论治和遣方用药准确的情况下，中医药具有临床疗效良好、治疗周期短、远期疗效稳定的特点。笔者通过综述中医药治疗单症状性夜遗尿起效机制的研究进展，为提高中医药临床治疗效果提供新思路。

1 单症状性夜遗尿的发病机制

单症状性夜遗尿的发病机制较为复杂，目前尚未完全明确，现代研究中发现本病主要与遗传因素、膀胱功能障碍、觉醒障碍、神经内分泌系统异常等因素相关。

1.1 遗传因素 现代研究发现，本病是一种多基因遗传病，主要是12号、13号常染色体上各有一位点共同导致了遗尿[9]。土耳其进行的一项研究[10]发现，神经元型的一氧化氮合酶基因的多样性与单症状性遗尿相关。有流行病学调查[11-12]发现，父母双亲均有遗尿病史的儿童，遗尿发病率会比仅有母亲遗尿史的高3.63倍，比仅有父亲遗尿史的高1.85倍，而且母亲有遗尿史者患病风险增高。

1.2 膀胱功能障碍 膀胱功能异常也是导致本病发生的重要原因之一，以逼尿肌不稳定为主要表现。研究发现，夜间遗尿儿童在将要遗尿前出现了逼尿肌的持续收缩波[13]，膀胱充盈度引起逼尿肌收缩的阈值降低[14]，从而使膀胱充盈引发的膀胱收缩就变得更加容易。另外，本病患儿在夜间出现功能性的膀胱容量减少，但其机制尚不十分明确，目前认为可能与发育迟缓有关[15]。

1.3 觉醒障碍 有报告显示遗尿患儿在夜间尿床时处于“深睡眠”中，家长难以唤醒，目前大多数学者认为这与大脑功能障碍有关。与正常儿童相比，遗尿症儿童静息态磁共振脑功能成像显示左侧丘脑与左侧额内侧上回的连接异常，左侧眶部额中回及枕部功能障碍。人们还发现有一部分夜间难醒患儿实际处于浅睡眠状态，此类儿童夜间大脑皮层出现唤醒增加，睡眠结构紊乱，睡眠中周期性肢体运动增加[16-18]。另外，多巴胺通路障碍导致膀胱扩张信号不能及时传导，无法实现有效唤醒，这有可能也是觉醒障碍发生的原因[19]。

1.4 神经内分泌系统异常 下丘脑视交叉上核的“昼夜节律器”，能够根据外界环境变化，调整包括肾脏在内的脏器机能处于平衡状态；肾脏细胞同时通过称为“clock”的基因，转录-翻译在细胞中建立起“反馈回路”，从而形成“昼夜节律”，通过调整内环境中相关激素，如抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）、醛固酮（aldosterone，ALD）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），改变肾小球滤过功能及肾血流量，以调控24小时内的尿液代谢。本病患儿发生排尿相关的“昼夜节律”紊乱，具体表现为ADH分泌异常。和正常儿童相比，MNE患儿ADH夜间分泌峰值较低，从而出现夜间多尿；ALD、AngⅡ的分泌异常导致血液中电解质含量改变，促进肾脏排尿[20]。另外，水通道蛋白（aquaporin-2，AQP2）缺乏，会导致肾脏缩尿功能降低，也将发生本病[19]。

2 中医药治疗小儿遗尿的常用方药

中医学认为小儿遗尿由膀胱气化失司所致。“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”的记载指出肺脾肾在尿液代谢中的作用。《证治汇补》“若心肾亏损……必具遗尿之患”提出心肾不交可致遗尿。本病以下元虚寒证多见，也可见肺脾气虚、心肾不交、肾阴不足，因此治疗时调补肾脏、固摄止遗，同时兼顾肺、脾、心三脏在遗尿中的作用，予以宣肺补脾、交通心肾。现代研究提示患儿多有觉醒障碍，辅以方药开窍醒神可提高疗效。

2.1 补益类方药

2.1.1 调补肾脏 丁樱临床多以五子衍宗丸去车前子为主方，随症加减，以温补肾阳，固摄止遗[21]；张启平多在方中辅以乌药、肉苁蓉、陈皮以温阳补肾行气[22]；郑爱斌等[23]自拟“醒脑止遗汤”中用鹿角霜、山萸肉、乌药同用温补下元。宋铁玎多用补骨脂、桑螵蛸、五味子、龙骨、熟地黄补益肾精[24]；程红云等[25]自拟“遗尿汤”中则使用补骨脂、菟丝子、肉苁蓉以温肾壮阳；刘翠华则用补骨脂、枸杞子补肾助阳[26]；李才实[27]发现以金匮肾气丸为主方进行加减配合艾灸治疗本病，临床效佳，若肾阴不足可予六味地黄丸加减治疗；张士峰[28]采用六味地黄丸治疗原发性遗尿症，总有效率达86.7%（26/30），且复发率仅11.5%（3/26）。

2.1.2 调补脾肺 中医学认为脾气不足，统摄水液失职而成遗尿，兼有脾虚时，可益气健脾。刘瑾等[29]以自创“健脾固肾止遗方”治疗80例遗尿患儿效果明显，方中用山药、党参、白术、生黄芪、生甘草补益脾气。刘辉辉[30]进行的临床疗效观察则证明了醒脾养儿颗粒可有效治疗脾肾两虚证遗尿。

肺通调水道之功失职，可致下焦水液代谢失常，也可成遗尿。于作洋临床上多用补肺汤补益肺气，或以泻白散清热宣肺，或单用麻黄宣通肺气[31]；彭宪彰常用麻杏石甘汤清热开肺，以达“开上窍以利下窍”之功[32]；何改丽在治疗时合用麻黄、升麻等药，兼以宣通肺气而效佳[33]；胡淑萍则肺脾同治，常用苦杏仁、薏苡仁、黄芩、半夏、黄连、白豆蔻、麻黄、炙甘草以“宣上焦、畅中焦”[34]；常客则用黄芩、滑石、茯苓、白豆蔻、猪苓、大腹皮、通草、麻黄同时兼顾肺脾肾[35]，也可使用太子参、黄芪、炙甘草、升麻益气升阳；汪宗扬等[36]通过对60例肺脾气虚证遗尿患儿进行随机对照研究，发现补中益气汤效果良好。

2.2 固涩止遗类方药 本病患儿多膀胱固摄之力不够，中医多予固涩止遗之法治疗。沈小钰等[37]发现缩泉丸可有效改善夜间遗尿；黎辉军[38]临床观察发现桑螵蛸散联合缩泉丸治疗遗尿作用较好；张启平自创“固肾缩泉汤”，用桑螵蛸、山药、益智仁、鸡内金、覆盆子以固精缩尿，可减少遗尿次数[23]；徐春燕等[39]多用桂枝加龙骨牡蛎汤治疗小儿遗尿症，应用煅龙骨、煅牡蛎收敛固摄；邓雅匀[40]在临床观察中发现自拟“固肾止遗方”较之去氨加压素更能安全有效治疗本病，其中桑螵蛸、山萸肉、炒山药、鸡内金、醋五味子、覆盆子同用，可涩精止遗，同时又兼顾脾肾。

2.3 开窍醒神类方药 遗尿患儿可予开窍醒神药改善觉醒障碍。李帅[41]运用以石菖蒲、远志、龙骨等为主的自拟“开窍醒神汤”治疗小儿单症状性夜遗尿，发现其疗效较去氨加压素更佳；任献青也常以石菖蒲、远志开窍醒神治遗尿[42]；阎兆君自创“醒神强志方”，治疗遗尿疗效好[43]；李显春则自拟“清心止遗方”，方中用石菖蒲、茯神、远志、莲子心、黄连、淡竹叶、生地黄清心醒神，可有效改善遗尿心肾不交证患儿的临床症状[44]；王天峰[45]拟“止遗方”治疗小儿遗尿，发现其较小剂量索利那新更能改善临床症状。

3 中医药治疗机制研究进展

中医学根据个体差异辨证选方治疗本病，临床治疗周期短且远期效果良好。现代研究发现常用于本病的中药方药及其提取物可以通过调节神经内分泌系统、改善睡眠状态、改善膀胱功能，有效减少夜间排尿量、遗尿次数，并促进夜间觉醒。

3.1 中医药改善膀胱功能 中医药可改善排尿肌功能。陈舟等[46]研究发现，补中益气汤可以使盆底肌有效收缩，恢复尿道括约肌收缩功能正常。赖焕玲[47]在大鼠模型上发现缩泉丸可以促进膀胱过度活动症大鼠储尿期膀胱逼尿肌舒张，使尿道括约肌收缩，而且可以通过下调辣椒素受体（vanilloid receptor，TRPV1）在膀胱的表达，降低逼尿肌收缩力。缩泉丸也可以降低乙酰胆碱受体（M3-AR）表达，促进肾上腺素受体（β3-AR）表达，稳定逼尿肌[48-49]。另一项研究[50]发现，麻黄碱可增加尿道括约肌张力，改善遗尿。

有些中药可以改善膀胱容量。李根[51]通过记录临床中患儿膀胱容量、膀胱容量-壁厚指数等指标，发现五子衍宗丸可以增加膀胱容量，减少遗尿次数；黎辉军[38]则在研究中发现，桑螵蛸散合缩泉丸可有效改善患儿夜间膀胱容量；余益萍等[52]发现醒脾养儿颗粒可通过降低血清中环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphare，cAMP）含量、升高血清环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）含量，提高患儿膀胱容量，改善肾阳虚患儿唤醒阈值，从而治疗小儿原发性夜间遗尿症。虽然有研究发现中药可以增加膀胱容量，但其核心机制仍需进一步研究。

3.2 中医药改善睡眠状态 目前研究发现，常用于治疗本病的麻黄可以通过兴奋大脑皮层，从而促进觉醒[53]。张国锋等[54]研究发现补中益气汤联合针刺治疗可以提高患儿睡眠觉醒水平。杨欣怡等[55]从交泰丸水剂中提取出小檗碱，发现其可以穿过血脑屏障到达海马体，有效提高脑内多巴胺含量、调节下丘脑，改善睡眠状态。

3.3 中医药调节神经内分泌系统 中医药可以调节内环境激素水平。张士峰[28]研究发现六味地黄丸可以通过对神经内分泌网络系统的调节，使抗利尿激素恢复白天含量少、夜间含量多的状态。赖焕玲[47]则发现缩泉丸可促进ALD的合成与分泌、增加血清中AngⅡ含量，调节排尿。

中医药也可以通过调节神经内分泌系统，促进肾脏缩尿的功能。李飞飞等[56]通过网络药理学研究发现，缩泉丸可以提高AQP2蛋白及精氨酸加压素受体（arginine vasopressin receptor，AVPR2）mRNA的表达，调节AQP2传导通路，促进缩尿。通过对补骨脂-肉豆蔻这一药对进行研究发现，二者可以通过升高精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）和ALD水平，增加AQP2、AVPR2表达，减轻多尿状态[57]。石菖蒲可以调节神经及代谢紊乱，降低血浆中电解质浓度，增加肾小球滤过率、增加脑内多巴胺含量，减少尿量[58]；金匮肾气丸则通过良性调节下丘脑-垂体-肾上腺素轴，促进夜间释放ADH[59]。另外，交泰丸、覆盆子、石菖蒲都具有保护和调节神经系统的作用[58,60-61]，但其具体调节机制需要更深一步研究。

4 讨论

综上可知，现有研究证明中医药可以参与调节神经内分泌系统，从而恢复ADH正常“昼夜节律”、增加夜间ALD的合成分泌、促进肾脏缩尿功能，有效改善睡眠、促进觉醒。通过增加夜间膀胱容量，减少逼尿肌收缩，增强尿道括约肌收缩功能。虽然文献中有关中医药通过调节神经内分泌系统改善遗尿的机制研究较为深入，但涉及的中医方药内容较为局限；对于改善觉醒障碍、膀胱功能的作用机制较为表观，缺少对于其具体作用位点的深层次探究。治疗本病的中医方药虽然十分广泛，但现有研究中的方药较局限，其原因在于对本病的辨证认识缺乏深度、广度。因此，更多中医方药及其治疗遗尿的相关机制亟待进一步深入研究。同时，通过梳理总结中医药在本病中的作用机制，可以帮助更多医生在中医辨证体系下，更加精准地遣方用药，以发挥中医药更大特色与优势，建立更加安全高效的中医诊疗体系。