从1例肺部感染患者探讨两性霉素B雾化吸入的临床应用*

王新丽，刘凡凡，张凯，何勐，许霞青

（郑州大学附属郑州中心医院 药学部，河南 郑州 450007）

雾化吸入是呼吸系统相关疾病的重要治疗手段之一，通过吸入给药的方式使药物直接作用于气管或支气管，具有局部药物浓度高、起效快、全身不良反应少等优势［1］。常用于雾化吸入的药物有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、祛痰药和抗菌药物［2］等。抗菌药物的气道用药可追溯到上世纪50 年代，两性霉素B 临床使用已有50 余年，但静脉给药严重的不良反应限制了其临床应用，且雾化吸入应用并不十分广泛，本文通过1例肺部真菌感染应用两性霉素B 雾化给药的病例，临床药师通过查阅相关文献，探讨两性霉素B 雾化给药的有效性及安全性。

1 病史简介

患者，女性，56 岁，主因听力下降近2 年、咳嗽1 年、加重7 d 伴发热于2020 年10 月9 日入院。患者2018 年12 月无明显诱因出现双耳听力下降伴耳鸣，并出现双眼肿胀、间断发热。2019年3 月肺CT 示双肺多发组织团块影，诊断为韦格纳肉芽肿，之后规律服用甲泼尼龙片治疗。2019年9 月因咳嗽伴少量咳白痰、乏力、消瘦再次就诊，诊断为血管炎，继续激素治疗。患者本次入院前出现咳嗽加重伴头晕、乏力，CT 示肺部多发结节影伴空洞形成，双肺支气管扩张合并感染，多发脓肿形成，为进一步治疗收入呼吸科。患者既往反流性食管炎；骨质疏松症；甲状腺功能亢进症。否认药物、食物过敏史，个人史家族史无异常。

入院查体：体温36.5°C，呼吸18 次/分，脉搏90 次/分，血压110/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），满月面容，右耳听力粗试障碍，听力下降，双肺呼吸音粗，左肺可闻及细湿啰音。

辅助检查：血常规：白细胞（WBC）10.21×109/L、中性粒细胞百分比（N）0.827、C 反应蛋白（CRP）5.463 mg/dL、红细胞（RBC）3.61×1012/L、血红蛋白（HGB）107 g/L、降钙素原（PCT）0.61 ng/mL。

入院诊断：①肺部感染；②韦格纳肉芽肿；③反流性食管炎；④骨质疏松；⑤甲状腺功能亢进症。

2 治疗经过

患者入院后经验性给予头孢哌酮舒巴坦抗感染、奥美拉唑肠溶片抑酸护胃、注射用还原型谷胱甘肽保肝等支持治疗。完善相关检查，10 月12 日（1,3）-β-D 葡聚糖试验（G 试验）：72.7 pg/mL；半乳甘露聚糖试验（GM 试验）：0.84 μg/L；肺泡盥洗细胞分类：巨噬细胞65%、中性粒细胞30%。患者咳嗽、咳痰无明显好转，仍发热，体温最高38°C，加用左氧氟沙星继续抗感染治疗。10 月16日烟曲霉免疫球蛋白G（IgG）抗体检测结果为130.03 AU/mL（阳性）；血常规WBC 9.29×109/L、N 0.810、CRP 56.68 mg/dL、白 介 素6（IL-6）36.86 pg/mL、PCT 0.53 ng/mL；血生化丙氨酸氨基转移酶（ALT）15.2 u/L、门冬氨酸氨基转移酶（AST）16.6 u/L、尿素氮（BUN）1.94 mmol/L、血肌酐（CRE）42.7 μmol/L；痰培养回示奈瑟菌属、念珠菌属。结合患者临床实际考虑曲霉感染可能，10 月17 日加用伏立康唑（200 mg，静脉滴注，每12 h 一次）、注射用两性霉素B（5 mg，雾化吸入，每日3 次）停用左氧氟沙星。10 月25 日患者咳嗽咳痰较前好转，体温最高37.5°C，无其他不适，停用头孢哌酮舒巴坦，继续伏立康唑联合两性霉素B 抗感染治疗。10 月31 日血常规示WBC 6.48×109/L、N 0.752、CRP 1.25 mg/dL、IL-6 2.89 pg/mL、PCT 0.12 pg/mL；血生化ALT 26.1 u/L、AST 33.9 u/L、BUN 3.57 mmol/L、CRE 44.1 μmol/L；胸部C 示双肺病变，范围较前缩小。患者一般情况良好，偶有咳嗽，无咳痰，无发热，查体，体温36.4°C，脉搏80 次/分，呼吸18 次/分，双肺呼吸音粗，左肺可闻及散在湿性啰音，于11 月2 日出院，出院诊断：①肺部感染：曲霉可能性大；②双肺支气管扩张；③韦格纳肉芽肿；④反流性食管炎；⑤甲状腺功能亢进症。

3 讨论

3.1 抗菌药物雾化给药的应用现状

抗菌药物经气道应用虽然已有多年的使用历史并且已经累积了一定的临床经验，但是国内尚无雾化专用剂型，使用静脉制剂雾化给药存在药品配置、使用安全性及超说明书用药等问题［3］，因此其安全性和有效性仍需要更多的临床证据。目前国内上市的抗菌药物中说明书已有雾化吸入用法的有硫酸妥布霉素、两性霉素B 和扎那米韦。硫酸妥布霉素注射液国内说明书中有气溶吸入给药途径，联合静脉给药用于支气管及肺部感染［4］，国外上市的适应证为6 岁及以上肺囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染者［5］。两性霉素B 静脉剂型包括含脂制剂和脱氧胆酸盐，其中脱氧胆酸盐说明书中有气溶吸入和超声雾化用法，用于肺曲霉病的治疗［6］。扎那米韦有专用吸入剂型，为泡囊型吸入粉雾剂，用于成人及7 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗［7］。另外，属于超说明书用药的静脉制剂抗菌药物用于雾化的有阿米卡星、甲磺酸盐多黏菌素E、氨曲南、异烟肼、左氧氟沙星等，需要更多的临床研究及指南或专家共识支持［3］。

3.2 两性霉素B 雾化吸入的有效性

两性霉素B 说明书建议雾化吸入给药时成人每 次5～10 mg，每 日2～3 次，浓 度 为0.01%～0.02%。研究显示6 mL（1 mg/mL）雾化吸入4 h后肺泡灌洗液浓度为15.75 mg/L，每周雾化3 次，第14 天时肺泡灌洗液中仍可保持较高浓度［8］。谭彩梅等［9］报道静脉联合雾化两性霉素B 治疗3 例肺马尔尼菲青霉菌感染患者，2 例患者病情好转，1 例因多器官功能障碍死亡。张敏等［10］对糖尿病合并下呼吸道真菌感染患者静脉与雾化两性霉素B发现两组有效率分别为73.6%和66.6%（P＞0.05），同时气道湿化后便于痰液排除，更有利于感染控制。也有学者发现，两性霉素B 雾化吸入可有效预防侵袭性真菌感染，实验组以及安慰组感染发生率分为5%、13.6%［11］。另外，对人类免疫缺陷病毒（HIV）合并口腔念珠菌感染患者雾化两性霉素B 发现有效率为96.4%，不良反应咳嗽发生率为9.0%，恶心的发生率为5.5%［12］。美国感染病学会（IDSA）《曲霉病的诊断和管理》指南建议长期粒细胞缺乏患者及肺移植受者可考虑预防性应用两性霉素B 雾化吸入［13］。以上研究表明两性霉素B 雾化吸入在肺组织中浓度高、效果好。

3.3 两性霉素B 雾化吸入的安全性

两性霉素B 静脉用药可引起肝肾毒性、血液系统、电解质异常、神经系统等一系列不良反应，雾化给药可使药物聚集在肺组织而降低全身血药浓度，从而减小不良反应。相关研究［14］显示，雾化两性霉素B 可显著清除下呼吸道真菌感染，而不良反应发生率却明显低于静脉给药组。郭海健等［15］选取80 例肺侵袭性真菌感染患者随机分为对照组（伏立康唑静滴）和研究组（雾化两性霉素B 联合支气管镜局部灌注），结果显示研究组不良反应发生率22.50%，低于对照组的32.50%。将两性霉素B 雾化用于口腔念珠菌感染发现咳嗽的发生率为9%，恶心的发生率为5.5%［12］，提示雾化给药较安全，不良反应轻微且发生率小。但是也有文献报道使用两性霉素B 静脉（100 mg，每日一次）联合雾化吸入（25 mg，每日2 次）治疗肺曲霉菌感染患者雾化过程中出现咳嗽、头晕等不适导致治疗中断，更改为小剂量（5 mg，每日2次），但患者仍然不能耐受［16］。目前虽然两性霉素B 说明书中有雾化吸入用法但是注射剂中的防腐剂、助溶剂等辅料对机体的影响并不明确［17］，因此加强临床研究、优化雾化给药剂型可能会使患者更多获益。

4 小结

据目前文献报道，两性霉素B 雾化吸入有一定的临床效果，针对高危人群预防性用药效果明显，不良反应轻微。尽管优势明显但仍需进一步的临床研究，目前国内并无其雾化吸入剂型，且雾化给药疗程以及诱导耐药的风险尚不明确。今后需要更多多中心、大样本、高质量的随机对照基础及临床研究，以提供更多的询证医学证据。