胰十二指肠切除术后胰瘘风险预测模型研究进展

郑继盛，苏 云，宫淑萍，赵晓敏*

1.滨州医学院，山东 264003；2.烟台市中心血站

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是治疗胰腺壶腹部、胰头部等部位恶性肿瘤的首选手术类型，同时也是普外科复杂手术之一[1]。随着医疗水平的提高，胰腺手术死亡率已降至2%以下[2-3]，而术后胰瘘（pancreatic fistula，PF）发生率（3%～45%）却居高不下[4]，导致病人住院时间延长、医疗费用增加、死亡率上升等一系列问题[5-7]。因此，早期采取有效措施预防高危人群发病非常重要。风险预测模型可以通过多个预测变量判断结局事件的发生概率[8]，胰瘘风险预测模型可以帮助医护人员提前识别可能发生胰瘘的高危病人，从而制定适当的医疗、护理决策[9]。现对国内外胰十二指肠切除术后胰瘘风险预测模型的构建、验证及呈现等进行综述，以期为临床实践与后续模型开发提供参考。

1 相关概念

1.1 胰十二指肠切除术 胰十二指肠切除术是指部分胰腺（主要指胰头部）、临近十二指肠、部分胃、空肠近端、胆管十二指肠球后段以下部分的切除以及胆肠吻合、胰肠吻合、胃肠吻合、肠肠吻合的消化道重建。该手术是腹部外科操作技术复杂、创伤较大的手术之一，是治疗胰头部、壶腹部、远端胆道恶性肿瘤的首选治疗方式[10]。

1.2 胰瘘 胰瘘是胰腺导管上皮与其他上皮表面的异常通道，内有源自胰腺富含酶类的液体。术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）的诊断标准依据国际胰腺外科研究小组2016 年发布的关于临床相关胰瘘（clinically relevant postoperative pancreatic fistula,CR-POPF）的定义[4]：术后≥3 d 任意量的引流液中淀粉酶浓度高于正常血清淀粉酶浓度上限3 倍以上，同时病人有相应临床表现。该定义仅包括B 级和C 级胰瘘，去除了国际胰瘘分类研究小组在2005 年胰瘘定义中的无相关临床表现的A 级胰瘘（生化瘘）[11]。

1.3 临床预测模型 临床预测模型是指将多个与临床结局变量的危险因素相关联，从而构建可以得出临床结局事件发生概率的函数公式[12]。预测模型包括诊断模型与预后模型，POPF 风险预测模型为诊断模型，通常通过Logistic 回归构建模型。模型性能可以通过C 统计量、校准图、Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验（H-L 检验）以及临床决策曲线等进行评价[13]。模型的呈现方式包括公式、风险评分系统、列线图、网页计算器等，其中风险评分与列线图更便于临床应用[14]。

1.4 临床预测模型报告指南 预测模型构建研究数据提取和质量评价清单（checklist for critical appraisal and date extraction for systematic reviews of prediction modelling studies,CHARMS）[15]，个体预测或诊断用多变量预测模型透明报告（the transparent reporting of a multivariable prediction moder for individual prognosis or diagnosis,TRIPOD）[15]，临床预测模型偏倚风险和适用性的评估工具（prediction model risk of bias assessment tool,PROBAST）[16]分别在2014 年、2015 年和2019 年发布。TRIPOD 作为报告准则多用于原始研究，CHARMS 作为数据提取指南、PROBAST 作为质量评价指南用于临床预测模型的系统评价，三者对于了解临床预测模型以及临床预测模型研究撰写规范有着重要指导意义。

2 国外POPF 风险预测模型

2.1 瘘管风险评分（Fistula Risk Score，FRS） FRS由国外学者Callery 等[17]开发，是中华医学会外科学分会胰腺外科学组推荐的预测CR-POPF 的风险评分模型[18]。该模型基于国际胰瘘分类研究小组在2005 年公认的CR-POPF 的危险因素（小导管、软胰腺、高危病理、失血过多）[11]创建。研究构建了3 个风险评分模型：模型1 为通过4 个危险因素构建的0～4 分的风险评分模型；模型2 根据其建模后的回归系数进行加权，通过OR 值倍数确定分数，风险评分范围为4～22 分；模型3 类似于模型2 但是对其进行了简化，不再通过OR 值对其连续资料进行加分，而是进行了等级资料递增后的分数调整，分数区间为0～10 分。模型3 相较于模型1、模型2 来说，更易理解与接受，临床实用性更强。且模型3 经过内部验证后的表现也优于其他模型，受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）为0.942（模型3）＞0.938（模型2）＞0.936（模型1）。模型3 的风险评分标准：0 分表示不会发生CR-POPF，9～10 分表示必然会发生CR-POPF，超过7 分几乎都会发生CR-POPF。故该模型分为4 个风险层次：0 分为可忽略风险，1 分或2 分为低风险，3～6 分为中风险，7～10 分为高风险。国内外多项研究表明，该风险评分模型有着较强的预测能力及临床实用性[19-22]。但也存在一些潜在不足之处：①模型的时效性亟待探讨，该模型采用的是2009 年—2011 年的数据，模型中预测因子是否需要增减，研究人群的人口学特征是否发生变化有待考证；②失血量的预测效能不足，彭斌等[19-23]在其研究中没有观察到FRS 中重要预测因子失血量的统计学差异，Grendar 等[24-25]的研究也同样证明失血量与CR-POPF 的发生缺乏关联。

2.2 替代瘘管风险评分（Alternative Fistula Risk Score，a-FRS） 2019 年，Mungroop 等[26]构建了a-FRS，该风险预测模型由3 个预测因子组成：胰腺质地、胰管直径、体质指数（body mass index，BMI）。该研究基于两个大型数据库进行建模与内部验证，并通过两个机构的数据进行外部验证。模型内部验证的C 统计量为[0.75，95%CI（0.71，0.78）]，外部验证的C 统计量为[0.78，95%CI（0.74，0.82）]，展现出较好的预测效能与可泛化性。评价a-FRS 模型离不开与原FRS 模型进行比较，作者分别基于2005 年与2016 年的POPF 定义将验证数据集用FRS 与a-FRS 进行POPF 的风险评估，结果表明在2005 年的POPF 定义中a-FRS 模型较FRS 模型性能有所改善，而在2016 年的CR-POPF 定义中a-FRS 模型与FRS 模型表现相当。除此之外，国内外其他学者也对上述两个模型进行了比较研究。沈健等[27]研究发现，FRS 模型对CR-POPF 的预测价值大于a-FRS 模型；韩国学者Ryu 等[28]比较了FRS 和a-FRS 在韩国人群中的差别，结果表明两风险评分模型都具有一定的预测效能，但部分指标（a-FRS 的胰腺质地和FRS 的估计出血量）统计学效能低。

2.3 更新的替代胰瘘风险评分（Updated Alternative Fistula Risk Score，ua-FRS） Mungroop 等[29]于2021 年基于a-FRS 构建了ua-FRS，该模型同样是使用大型数据库进行的更新与验证，但参与人群变为接受微创胰十二指肠切除术的病人（minimally invasive pancreatoduodenectomy,MIPD）。 ua-FRS 在原有a-FRS3 个预测因子的基础上添加了性别变量，其内部验证的C 统计量为0.75，并基于2005 年和2016 年定义分别对数据库进行了外部验证，其C 统计量分别为0.73，0.76，表明模型预测效能表现较好，其校准图也表现出了较好的校准水平。该模型的呈现除公式外，还构建了网页计算器，更方便了CR-POPF 风险概率的计算。作者同样基于训练集数据库对FRS 和a-FRS 进行了验证，其C 统计量分别为0.69，0.68，预测效能均低于ua-FRS。但学者Hayashi 等[30]对FRS、a-FRS、ua-FRS 模型的单中心外部验证显示，三者在C统计量上并未表现出统计学差异。

2.4 其他POPF 风险预测模型

2.4.1 基于术前指标的POPF 风险预测模型Yamamoto 等[31]于日本国立癌症中心医院构建的术前POPF 风险预测系统，被称为NCCH 预测系统。与FRS 和a-FRS 模型不同的是，该预测系统是基于病人手术前指标来预测病人术后胰瘘的发生，可以在术前对病人可能存在的术后问题进行评估，以采取更合适的手术方式或送往更高级的胰腺外科研究中心进行手术治疗。NCCH 预测系统通过5 个术前因子来预测CR-POPF，包括男性（1 分）、主胰管指数＜0.25（2 分）、CT 示远离门静脉（2 分）、非胰腺癌（1 分）、腹内厚度＞65 mm（1 分）共7 分。该模型的C 统计量为0.808，同时该风险预测系统在验证组预测B 级和C 级胰瘘时具有较好的表现（C 统计量为0.834）。国内学者黄强等[32-33]使用该模型进行了临床应用验证，C 统计量分别为0.946 与0.910，模型表现较好。Roberts 等[34]也进行了类似的术前指标构建模型，得到两个预测因子：BMI和胰管宽度，C 统计量为0.832。有研究通过9 所医疗中心的1 898 例病人对Callery 等[17]、Mungroop 等[26]和Roberts 等[34]构建的模型进行外部验证，其C 统计量分别为0.61，0.64 和0.63，并得出上述3 个模型在韩国队列中表现较差的结论。

2.4.2 基于机器学习算法的POPF 风险预测模型 机器学习算法目前正在变得越来越流行[35]，已在众多风险预测研究中展示出优异表现[36-38]。机器学习算法对待数据更加包容，对特征的处理及筛选更加灵活，故其对结局事件的预测更加精确。在POPF 风险预测模型研究中，机器学习算法研究较少。Perri 等[39]通过机器学习算法构建CR-POPF 回归树模型，根据主胰管直径和BMI 两个预测因子将病人划分为低、中、高3 个风险组，其训练集与验证集中3 个风险组的CR-POPF 实际发生情况不同，表明该回归树风险分层能较好地区分不同CR-POPF 风险的病人，从而可以依此指导临床决策。Han 等[40]也利用机器学习算法中的随机森林（random forest,RF）和神经网络（neural network,NN）探索更高预测效能的POPF 风险预测模型，其中作者使用递归特征消除法（recursive feature elimination,RFE）进行最优特征的选择，对模型中可能存在的过度拟合问题做出了较好的处理，最后通过RFE 筛选出16 个变量所构建的神经网络模型表现出最大的C 统计量（0.74），表明该模型拥有较好的临床预测性能，且作者基于神经网络模型构建了网页计算器，使预测CR-POPF 更加方便与易获取。

3 国内POPF 风险预测模型

相较于国外的POPF 预测研究，国内的POPF 预测模型研究相对较少，多数研究仅停留在POPF 的危险因素分析，并未进一步建模研究。相较于国外研究，国内学者的研究具有人群代表性较好、危险因素本土化的优点，更加适合中国人群。在国内的POPF 风险预测模型中，比较有代表性的有李轲等[41-43]的研究。李轲[41]分析了296 例行胰十二指肠切除术的病人，其中训练集222 例，验证集74 例，对收集的22 个建模指标进行统计学分析后构建回归模型，结果表明年龄≥65 岁、术前清蛋白＜30 g/L、术中出血量≥600 mL、胰腺质地软以及胰管直径＜3 mm 是胰十二指肠切除术术后发生CR-POPF 的独立危险因素。该模型在验证集的C 统计量为0.862，H-L 检验结果显示，χ2=2.837，P=0.725，表明模型的区分度与校准度良好。徐西伯等[42]研究发现，BMI＞25 kg/m2、术中探查主胰管直径＜3 mm 和术后首日腹腔积液淀粉酶＞2 651 U/L 是发生CR-POPF 的独立危险因素，而曹昕彤等[42]也在研究中指出术后第1 天腹腔引流液淀粉酶水平、腹腔引流液细菌培养结果和血清清蛋白水平是发生CR-POPF 的独立危险因素，两研究所构建的模型区分度分别为0.868 和0.911，模型表现较好。但曹昕彤等[43]的研究中未设置验证集，无法证明模型的外推性等问题；李珂与徐西伯的验证集人数均低于PROBAST 标准[16]的100 个参与者，在样本量方面表现出较高的偏倚风险。Xia 等[44-45]单中心研究以2009 年1 月—2015 年10 月225 例胰十二指肠切除术病人作为训练集，进一步选择2015 年11 月—2017 年11 月136 例胰十二指肠切除术病人作为验证集，两组病人术前准备、手术方式及术后管理措施一致。经多元Logistic 回归建模得出胰腺质地、主胰管直径、是否扩大淋巴清扫以及术后第1 天血清清蛋白是影响CR-POPF 的独立危险因素，其公式代入验证组后C 统计量为0.777，模型预测效能较好。作者还将其各独立危险因素的回归系数值进行加权赋值，构建了胰瘘风险评分系统，总分为6 分，该风险评分系统在训练集和验证集中表现均较好，C 统计量分别为0.813 和0.806。该模型拥有较好的性能与临床实用性，未来可以进一步设计独立外部验证研究来证明该模型的普适性。

4 小结及展望

国内外POPF 风险预测模型报告均具有较好的预测效能和临床使用价值，但还存在模型研究中数据来源与处理等报告不全、建模统计方法可能会造成较高偏倚等问题。今后研究中应当在模型构建过程中使用TRIPOD 报告准则规范报告及PROBAST 偏倚评价工具进行自检，并通过交叉验证或正则化等统计学方法以及大样本量或外部验证等解决模型的过度拟合问题，以构建更优化的POPF 临床预测模型，为CR-POPF的早期筛查与早期医疗护理决策提供更可靠的理论依据。