新生儿胆红素脑病早期诊断MRI研究

于金红， 苗延巍

新生儿胆红素脑病(neonatal bilirubin encephalopathy，NBE)是新生儿期常见的临床疾病，新生儿出生以后体内胆红素水平明显升高，尤其是未结合胆红素(unconjugated bilirubin，UCB)通过不完整血脑屏障进入颅内而引发的中枢神经系统功能损伤。患儿日后可能会出现脑瘫、智力低下、语言发育迟缓，听力下降及运动系统异常等表现，甚至危及生命。据统计，近年来我国胆红素脑病的发病率未见下降趋势[1]。

急性胆红素脑病(acute bilirubin encephalopathy，ABE)一般指7d内胆红素神经毒性引发脑组织的急性损害。慢性胆红素脑病即核黄疸，是胆红素毒性所致慢性、永久性脑损伤，而早期的ABE具有可逆性，发病早期若及时发现并得到有效治疗可有效预防核黄疸的发生，改善预后[2]，因此早期准确诊断ABE具有非常重要的临床价值。本文主要从高胆红素脑损害的发生、发展及MRI技术对ABE相关研究的现状予以阐述。

ABE的发病机制及临床诊断

新生儿高胆红素血症(hyperbilirubinemia，HB)是胆红素生产与代谢变化之间相互作用的生理状况，几乎所有的新生儿都会出现，但大多数一周内症状消失、预后良好而不留后遗症，众所周知这是人们所熟知的生理性黄疸，而小部分新生儿会出现病理性黄疸，特别是存在白蛋白结合能力或亲和力下降、酸中毒、早产、围生期窒息、溶血等高危因素时，UCB的神经毒性会明显加重脑损伤而发生ABE。游离的UCB进入脑内选择性沉积在脑干神经核及基底神经核团，包括苍白球、底丘脑、海马、黑质、小脑及脑干等部位，尤其苍白球后部受损最为严重[3-5]。目前胆红素毒性导致脑组织损伤的潜在发病机制不明确，推测可能胆红素干扰线粒体能量代谢、影响神经通路、离子通道、神经细胞膜功能与电位、神经突触传递，造成神经纤维即髓鞘的损伤，严重的可以引起神经元细胞凋亡[3,6-8]。目前，临床实践中多以监测血清总胆红素(total serum bilirubin，TSB)浓度、总胆红素/白蛋白(B/A)比值、脑干听觉诱发电位等辅助手段来监测NBE的发生、发展及危险程度[9,10]，但敏感性及特异性较低。

MRI技术对ABE诊断研究

由于磁共振固有的特点，近年来，MRI已成为新生儿中枢神经系统首选的检查手段，国内外诸多学者运用常规MRI及功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)对ABE开展不少研究工作，不仅可以评估ABE脑损伤的程度及代谢的情况，同时还可以早期监测ABE的发生。

1.MRI常规序列(T1WI及T2WI)

目前，研究表明[11-13]T1WI上双侧苍白球信号对称性增高是ABE特征性影像表现，但易与新生儿髓鞘化的基底节T1WI高信号混淆[14]，而且苍白球信号升高可能存在瞬时性、可变性[15]，一般7～21 d苍白球高信号可能会消失，所以肉眼主观判定信号升高可出现假阳性、缺乏客观性及准确性。因此，对于如何量化评估苍白球信号强度尤为关键。任国庆等[16]通过测量新生儿苍白球的信号强度认为苍白球的T1WI信号值超过1155±63，则提示苍白球信号强度升高。闫瑞芳[17]最近研究发现苍白球在T1WI上信号强度是存在不同程度的升高，但在T2WI及弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)图像上未见信号升高，苍白球的T1WI下限信号强度值为799，超过此值则认为信号增高，提示脑组织可能发生损伤。但直接测量苍白球T1WI信号强度可能受不同机器、采集参数差异影响其测量准确性。近年来国内多名学者选择苍白球与壳核(G/P)T1WI信号强度比值作为参考。易名岗等[18]通过对85例ABE患儿G/P的研究认为G/P值>1.29可作为苍白球受损严重的参考标准。赖伟等[19]认为G/P≥1.160时需警惕发生ABE。刘刚等[20]认为T1WI信号值>628或G/P值>1.38考虑ABE。而孟晓丽等[21]发现T1WI上苍白球与背侧丘脑的信号强度比值超过1.56时，需警惕NBE的发生。康志雷等[22]对27例ABE患儿与73例非ABE黄疸患儿进行研究发现ABE患儿苍白球与侧脑室脑脊液T1WI信号强度比值明显低于非ABE患儿。T2WI尽管没有T1WI于苍白球区域有其“经典”的影像表现，但T2WI的苍白球信号升高对评价患儿预后有一定价值，研究表明[23]如果T1WI上双侧苍白球高信号转化为T2WI序列上明显对称高信号，则提示发生核黄疸，预后不良。

2.弥散加权成像(DWI)

DWI是目前临床工作中应用最广、最基本的功能MRI成像技术之一，它可以通过水分子在不同组织内的布朗运动(即扩散)来反映组织间的微小变化，DWI对于细胞毒性水肿较敏感，常通过表观扩散系数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值来反应水分子的扩散速率，DWI在缺血缺氧脑病及脑损伤等疾病中应用广泛，而近年来利用DWI对ABE的研究并不少见，学者研究[24,25]显示ABE时DWI未见阳性信号改变，认为DWI对判定ABE的发生没有意义。Cere等[26]研究显示亚急性期苍白球临近周围脑组织ADC值有增高，且ADC值与胆红素水平相关。Wisnowski等[27]也报道弥散受限可能发生在大脑其它区域，包括背侧丘脑腹 外侧核、海马、黑质、脑桥核、小脑齿状核。而最近发现1例ABE患儿大脑、中脑、脑干及小脑DWI信号升高，推测胆红素神经毒性可能按特定的神经通路对颅脑作用[28]。

3.磁共振波谱学(MRS)

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用化学位移现象来检测活体内代谢和化学含量的唯一无创的检查技术，最常用的是1H-MRS，能够检测到包括胆碱(choline，Cho)、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，Lac)、肌醇( myoinositol，mI) 及谷氨酸和谷氨酰胺( glutamine and glutamate，Glx) 等小分子代谢产物。目前研究者利用MRS对ABE的研究较多、可能样本量小其结果不一。

新生儿的Cho峰为最高峰，NAA峰低于Cho峰，但随着中枢神经细胞日趋成熟，NAA峰将最终超过Cho峰成为最高的波峰。诸多研究[29-31]显示通过对ABE及日后可能发展NBE的严重高胆红素血症新生儿的基底神经节核团临近区域进行检测，发现NAA/Cho、NAA/Cr降低，而Lac/NAA值升高。李俊[32]发现ABE发生时NAA/Cr、Cho/Cr、α-Glx/Cr、β、γ-Glx/Cr各代谢产物比值有所增高。闫瑞芳[33]认为NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA差异无统计学意义，但新生儿高胆红素血症病例组mI/Cr、Glx/Cr值升高。而张捷宇等[34]发现ABE患儿的苍白球核团NAA/Cr明显低于非ABE黄疸患儿，Glx/Cr高于非ABE黄疸患儿。最新研究对40例ABE患儿与40例健康儿童进行对比[35]发现MRS中Lac/Cr、Cho/Cr、NAA/Cr正常，mI/Cr、Glx/Cr相对较高，此研究结果存在显著性差异的参数与闫瑞芳研究结果一致。

4.扩散张量成像(DTI)及扩散峰度成像(DKI)

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是基于传统的DWI的新技术，可反应水分子的各项异性，常用各项异性分数(fraction anisotropy，FA)表示组织中水分子扩散的各项异性成分占所有扩散的比值，DCav为平均扩散速率，比ADC值更能反应组织在所有方向上的扩散速率，而扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)又是DTI成像技术的扩展，基于非高斯分布模型以更真实反应人体组织微结构变化的MRI技术。

闫瑞芳[17]利用DTI对ABE齿状核-丘脑-皮层通路的研究发现ABE的UCB神经毒素对脑组织作用可能沿着特定的神经传导通路延伸，与Wisnowski[28]提出的皮层-脑桥-小脑-皮层的传导通路大部分相同，但35例高胆红素患儿分组后的苍白球FA值组间未见显著差异，而ADC及FA在内囊后肢存有变化，但受研究对象日龄偏大、样本小等因素影响结果存在异议。杨独娇等[36]对91例胆红素升高的患儿进行研究，首先依据TSB水平进行分组，认为不同程度高胆红素血症新生儿苍白球、小脑中脚、内囊后肢FA值存在显著差异，且TSB>342 μmol/L的高胆红素血症新生儿，FA值的明显异常可能作为早期监测高胆红素血症脑功能损害的指标。近期徐凯[37]发现ABE时DKI成像中扩散峰值(mean kurtosis，MK)、FA值降低，同时发现苍白球/脑脊液信号强度比值与ABE的严重程度强正相关性。

5.T1-mapping成像

T1-mapping成像采用6(8)个不同反转时间的反转恢复快速自旋回波(IR-FSE)序列, 取其平均值得到量化T1图来获得纵向弛豫时间T1值，主要用于心脏磁共振中。仪晓立等[38]通过对ABE组、HB组及对照组的双侧苍白球T1值进行测量并进行组间比较，发现当T1值低于650 ms时提示可能发生ABE。丁玲等[39]测量13例轻度HB患儿及17健康新生儿的双侧苍白球的T1值，对比分析发现两组间T1值存在显著性差异。上述结果也提示T1值可作为早期诊断ABE的重要参考指标。

6.静息态fMRI

静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是在没有外界刺激状态下的大脑活动，即使在“静息状态”下神经元活动仍非常活跃、进行着各种生理活动，同时伴有血流状态的改变，基于这一特点，李晓燕等[40]发现ABE时存在多个异常增强、减弱脑区，包括颞叶、中央前回、额极、枕叶、顶叶、小脑等，且与临床表现的定位有一定相关性，再一次证明了过高的胆红素可引起相应脑区的功能发生改变。虽然目前利用该项技术对ABE的研究很少，但为日后继续进一步研究奠定了基础。

7.磁敏感加权成像(SWI)

磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是以T2*序列为基础发展而来的MR技术可显示不同磁敏感差别，对微出血非常敏感并广泛应用于临床工作中，目前国内学者闫瑞芳[17]利用SWI序列通过对35例HB患儿进行研究发现SWI均未见异常信号，仅在T1WI序列上发现3例点状高信号而SWI呈等信号，最终经分析认为是局灶性脑白质损伤，是一种可逆性脑损伤。而最新应用三维重T2加权血管成像(three dimensions T2*weighted angiography，3D SWAN)对75例高胆红素血症患儿的研究[41]发现该组患儿脑内微出血数量明显高于健康对照组，提示胆红素升高患儿易伴发脑内微出血。

8.影像组学(Radiomics)

影像组学(Radiomics)自2012年荷兰学者Philippe Lambin首次提出以来，基于它可以高通量从标准图像中提取大量肉眼无法识别的影像特征并进行数据挖掘，不依赖于影像医师的专业技能、临床经验和主观因素，因此大大提高诊断的准确性，在疾病的临床决策和技术支持中有效改善了诊断、预后和疗效，目前影像组学在肿瘤领域研究已成为热点。查阅国内外关于ABE影像组学的研究目前极少见，Liu等[42]研究32例ABE新生儿与29例健康对照组，筛选12个高效能影像组学特征，并且发现决策树的分类性能最佳，最大AUC高达0.946，预示影像组学在ABE早期预测具有潜在应用前景。

小结与展望

综上所述，随着MRI技术的飞速发展及对ABE认识的不断提高，越来越多的人关注ABE，应用先进MRI技术对ABE的早期诊断已做了大量工作，取得了巨大的成果，尤其应用fMRI及影像组学分析在早期评估ABE前景不可限量，不仅可以进行数字量化、还可以利用MRS、静息态fMRI等无创MR技术监测ABE发生时的代谢物、了解病理生理过程及“静息状态下”的大脑活动等等，为临床评估ABE的发生、发展及预后提供更多有价值的信息。但是，目前大多数研究受诸多因素影响研究结果不一致，或由于样本量小、选取对象差异其准确性存在争议，尚未在临床实践中得到广泛应用。