帕金森病神经黑色素磁共振成像技术的研究进展

郭屹，王剑

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常见的神经退行性疾病，以中脑黑质(substantia nigra,SN)多巴胺能神经元的变性死亡为主要病理特征。神经黑色素(neuromelanin,NM)在PD病理过程中发挥重要作用[1]。神经黑色素磁共振成像(NM-MRI)是一种在体检测脑干神经黑色素变化的有效方法[2]。本文对NM-MRI技术在帕金森病中的研究进展进行综述。

神经黑色素与帕金森病的关系

神经黑色素是一种黑色的、复杂的及不溶于水的物质，由黑色素、脂质和肽类成分组成[2]。脑内神经黑色素主要集中分布于中脑黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元内以及蓝斑(locus coeruleus，LC)的去甲肾上腺素能神经元内[3]，是脑内儿茶酚胺类神经递质合成的副产物。

帕金森病早期阶段，NM通过螯合脑内过载的铁，起到保护神经元的作用；但随着疾病发展，NM上铁过载使多巴胺氧化形成醌类等神经毒性物质，引起相应神经元的退变坏死并释放其内的NM颗粒，后者被激活的小胶质细胞吞噬，小胶质细胞释放促炎因子，促发自身免疫反应，加重神经退变和神经炎性反应[1]。细胞外NM亦可释放已螯合的金属离子和毒性成分，加重氧化应激反应。

Hirsch等[4]学者发现PD患者的中脑内可见含NM的神经元选择性损伤。Fearnley和Lees[5]报道健康人群中SN内的含NM神经元随年龄增长以每十年4.7%的速度线性减少，以其背侧和外侧为主；而PD患者在发病前十年里含NM神经元减少了45%，呈指数级减少，以SN腹外侧部最显著，腹内侧部及背侧次之，这一衰减模式与正常人群之间存在时空异质性。此外，PD患者的LC内含NM神经元亦显著减少[6]，而且部分研究显示LC内含NM神经元的减少较黑质及基底核团更显著[7]。由此可见PD的发生和发展与NM密不可分。

神经黑色素与NM-MRI技术

黑色素在结合铁、铜等金属物质的状态下具有缩短局部组织T1的效应，使得局部组织在MR T1WI上呈高信号[8]。Sasaki等[9]利用黑色素的这一特性，首次对人脑脑干进行神经黑色素成像，即NM-MRI，该研究中采用的是FSE T1WI，此序列是目前应用最为广泛的NM成像序列。有研究显示，NM与铁形成的复合物能缩短T1时间，是产生NM-MRI上高信号对比的主要原因[10]，但黑质周围白质中丰富的大分子蛋白产生的磁化传递(magnetization transfer，MT)效应会影响NM-MRI信号的对比度[11]，因此有学者利用或结合MT效应对NM进行成像[如：gradient echo sequences with magnetization transfer contrast (GRE-MTC)和delay alternating with nutation for tailored excitation with T1-weighted three-dimensio-nal turbo spin echo sequence with variable flip angle (DANTA T1-SPACE)序列等]以提高图像的信号对比[12-13]。在3.0T和7.0T超高场强磁共振扫描仪上均能良好地显示SN和LC中的NM信号，而7.0T MR能够提供较3.0T MR更优的LC信噪比和分辨率[14]，从而获得更精准的反映NM分布的微结构图像。既往多数研究中采用的NM-MRI序列采样耗时约十分钟，Prasad等[15]的研究中将NM-MRI序列的采样时间缩短至4分钟左右，更有助于其临床应用。

NM-MRI序列横轴面图像中，正常情况下在T1WI上，中脑层面于大脑脚背侧面可见条带状高信号区，脑桥层面的四脑室腹外侧可见点状高信号，以上高信号区域分别与病理大体标本检查发现的黑质和蓝斑内NM丰富的区域相对应[9]，且黑质在T1WI上的信号强度与含有NM的神经元的数量密切相关[16]，因此NM-MRI技术可用于在体探查脑干NM的病理生理改变。

NM-MRI技术在帕金森病中的应用

1.黑质NM-MRI

黑质是PD最重要的受累部位。NM-MRI相关研究中通过测量黑质NM高信号区的对比度(contrast ratio,CR)、对比噪声比(contrast-to-noise ratio,CNR)、宽度、面积和体积等指标，均显示PD患者的黑质致密带(substantia nigra pars compacta,SNc)的NM较正常对照组显著减少[15-19]。Schwarz等[19]将SNc高信号区分为前部和后部，通过测量这两个亚区的体积和总体积发现，PD患者SNc后部的体积减小更为显著，前部次之。Wang等[17]和Reimão等[18]将SNc分为外侧、中部和内侧三个区域，发现SNc的病变趋势与Schwarz等[19]的结果类似。以上研究结果表明黑质NM-MRI的信号改变与病理变化基本一致，即黑质SN神经元减少以腹外侧部最为明显[5]。

有研究者将NM-MRI表现与PD的临床表征进行相关性分析。如，Fabbri等[20]发现黑质高信号区的面积和Hoehn-Yahr分级和统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)-Ⅱ评分呈显著负相关，与UPDRS-Ⅲ分值呈弱负相关。Schwarz等[19]的多中心研究结果显示，标准化后的SNc前部、后部的NM信号及总体积均与UPDRS评分存在相关性。Biondetti等[21]基于NM-MRI对前驱期、早期及进展期PD患者进行横向比较和纵向随访，发现PD患者黑质NM的变化存在特定的时空模式，黑质亚结构与运动、认知和情绪行为相关，随病程发展，黑质自后外侧至前内侧逐步发生退变，提示NM-MRI技术有望成为PD药物试验中疾病进展的评价指标。

然而，针对PD不同运动亚型的NM-MRI研究结论并不一致。有研究显示，姿势不稳/步态障碍型PD患者SNc内侧部信号减低的程度较震颤为主型PD患者更为显著，与临床重侧 同侧的SNc内侧部的信号改变对鉴别不同临床运动亚型具有较高的效能(敏感度71.4%，特异度77.8%)[22]。但也有研究结果显示，在初诊未服药PD患者中不同运动亚型之间黑质NM的差异无统计学意义[17]。不同研究结果的差异可能与患者服药情况及运动分型方法等因素有关。

2.蓝斑NM-MRI

随着对PD认识的深入，研究人员发现PD患者还存在不同的非运动症状，如认知功能障碍、睡眠障碍、抑郁和嗅觉减退等[23]。这些非运动症状可较运动症状更早出现，并贯穿于PD的病程之中[24]。既往研究结果提示，PD患者蓝斑内神经元的丢失可能比黑质发生得更早、更显著[7]，并与PD的非运动症状相关[25]，因此蓝斑成为PD研究中的另一个关键核团。

Schwarz等[19]和Castellano等[26]的研究结果显示，PD患者蓝斑的NM-MRI信号较健康人群显著减低，与病理学研究结果相符[7]，提示NM-MRI能够在体反映PD患者的蓝斑退变。

认知功能障碍是PD常见的非运动症状。Prasuhn等[27]发现PD患者LC的NM-MRI信号减低与认知减退相关，而与运动障碍无显著相关性。Li等[28]研究提示未服药的PD伴轻度认知障碍患者的LC信号较PD认知功能正常患者显著减低，并与执行功能减退相关。提示PD患者认知功能受损与蓝斑退变相关。在睡眠障碍方面，快速动眼睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是PD的危险因素之一[29]。部分研究结果显示，特发性RBD患者蓝斑/蓝斑下复合体在NM-MRI上信号显著减低，且与PD伴RBD患者的减低程度相似[30-31]。同时García-Lorenzo等[30]的研究结果显示，PD伴RBD患者的LC信号较正常对照和PD不伴RBD患者均显著减低，且信号的减低程度与快速动眼睡眠中肌紧张异常增加的百分比具有相关性，提示RBD、PD伴RBD患者的蓝斑存在神经元丢失，并进一步佐证RBD有可能发展为PD，NM-MRI具有成为PD前驱期筛查工具的潜力。此外亦有研究表明，PD患者的抑郁症状与LC信号降低相关[17]，而非PD老年患者的抑郁症状与LC神经元丢失程度之间无显著相关性[25]，提示LC退变可能在PD患者出现抑郁症状的病理生理中发挥一定作用。

综合上述，LC可能是PD患者出现非运动症状的核心病变区，NM-MRI或可作为研究及诊断PD患者非运动症状发生机制的有效手段。

3.NM-MRI对PD的诊断价值

PD的诊断主要依靠临床症状和体征，在缺乏经验的情况下，对早期PD的误诊率可高达25%[32]。研究者们尝试通过影像学等客观指标来评估运动障碍性疾病，如PET、SPECT等成像技术，但这2种方法有辐射且价格昂贵，难以在临床推广。有研究显示，PD患者NM-MRI上黑质NM的体积和信号-噪声比均与用于PD诊断的123I-FP-CIT (一种多巴胺转运体示踪剂)SPECT的多巴胺能转运体密度呈正相关[33]。一项多中心研究显示，标准化后的NM体积减少能够较为准确地鉴别PD患者和正常对照，其中黑质致密部(SNc)后部体积的ROC曲线下面积(AUC)为0.92，SNc总体积的AUC为0.88[19]。即使对于初诊PD患者，SNc的面积和宽度测量值也具有较高的诊断效能[18]。

临床上，特发性震颤(essential tremor,ET)和多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)及进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy syndrome，PSP)等运动障碍性疾病在早期与PD的临床表现 具有相似性[34]，但治疗方式和预后不尽相同，鉴别这些疾病具有重要临床意义。Kashihara等[35]报道，PD、MSA、PSP和皮质基底节变性患者的NM-MRI上SNc高信号区的体积均较正常对照组显著减小，而脊髓小脑萎缩症患者的SNc体积与正常对照组无明显差异。Ohtsuka等[36]研究发现，相较于正常对照组，PD患者SNc和LC的信号显著减低，MSA帕金森病型患者SNc的信号显著减低而LC的信号轻度减低，PSP患者SNc与LC的信号无明显减低。PD患者LC的CR值较MSA患者明显减低；SNc外侧部的CR值和蓝斑的CR值(特异度为92%)可用于鉴别PD与PSP；而对于MSA，可通过SNc外侧部的CR值与PSP进行鉴别。此外，ET是中老年人常见的震颤性疾病，在疾病早期与PD患者的症状有部分重叠[37]。Reimão等[18]一项小样本研究显示，PD组NM-MRI上黑质高信号区较正常组及ET组显著减小，而ET患者与正常组之间无显著差异，ROC曲线分析显示NM-MRI鉴别ET和初发PD具有中度的敏感性和高度的特异性。Wang等[38]进一步对初发震颤型PD与ET患者进行比较，发现NM-MRI仍显示了较高的鉴别诊断效能。以上研究结果显示了NM-MRI在运动障碍性疾病临床诊断中的巨大应用前景。

总结与展望

神经黑色素对稳定机体内环境发挥重要作用。病理上PD患者存在黑质致密带NM的减少，并遵循一定的时间和空间规律。NM-MRI技术可用于在体观察SN和LC的生理和病理变化，并能较准确地鉴别PD患者与健康人群， 对PD及其它运动障碍性疾病也具有较好的鉴别诊断潜力。优化后的NM-MRI序列更利于临床推广。NM-MRI技术在帕金森病早期甚至前驱期诊断中的应用、与PD临床表型(包括运动和非运动症状)的相关性、能否成为PD高危患者筛选和PD疾病进展的影像学标记物等问题仍有待大样本多中心的横断性研究以及纵向随访研究进一步深入探讨。