儿童耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌脓毒症研究进展

李佳珊 赵瑞秋

重庆医科大学附属儿童医院感染科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿童感染免疫重庆市重点实验室（重庆 400014）

肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumonia，KP）是一种单个或成短链的非运动性革兰阴性菌，广泛存在于环境中，包括土壤、地表、水以及医疗器械中[1]。重要的是，KP 很容易在人类的黏膜表面定植，包括胃肠道、口咽和泌尿生殖道等，多数情况下，它们在上述部位的定植不会导致不良的后果[1-2]，但当人体免疫力功能下降时可能会导致感染，引起脓毒症、泌尿道感染甚至中枢神经系统感染等。在儿童特别是新生儿中，革兰阴性菌脓毒症的临床表现缺乏特异性，一般表现为常见的少吃、少哭、少动、肢端发凉、体质量不增、体温异常，严重的可发展为休克、多器官衰竭等。近年来，由于预防性及经验性地使用广谱抗菌药物和碳青霉烯类抗菌药物，KP对碳青霉烯类抗菌药物耐药率在逐年增高[3]。尤其在儿童中，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP）感染的死亡率高达52.0%[4]。CRKP感染多由于病情危重、侵入性操作、住院时间长、机体免疫功能发育不完善等所致，严重威胁患儿的生命。本文就儿童CRKP 脓毒症的致病性、流行病学特点、耐药现状及治疗等进展进行综述。

1 CRKP生物学特性与致病性

CRKP 属于肠杆菌科克雷伯菌属，该菌为兼性厌氧菌，无鞭毛、无动力。儿科临床各类标本中较常检出的有肺炎克雷伯菌肺炎亚种，该菌种广泛分布于医院环境中，近年来成为最重要的条件致病菌之一[5]。临床上出现多重耐药肠杆菌科细菌并不少见，目前，产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）肠杆菌科细菌（对青霉素、头孢菌素和单环β-内酰胺类耐药）的检出率已很高。在2011 年，特有的ESBL 蛋白序列的数量已超过1 000个，提示ESBLs基因型序列在标准序列的基础上出现了大量变异，从而导致其水解抗菌药物的能力发生改变[6]。

2017 年耐碳青霉烯肠杆菌科细菌被列为21 世纪最重要的耐药病原菌之一。2010 年7 月至2011年1 月在德国某医院产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniaecarbapenemase，KPC）-2肺炎克雷伯菌感染暴发，直接导致了4 名成人死亡[7]。儿童CRKP 脓毒症的进展更快速。有研究回顾性总结2003—2005 年新生儿革兰阴性菌败血症患儿的临床特点，提出CRKP 更易引起休克及弥散性血管内凝血的结论，且患儿更需要血管活性药物的支持治疗[8]。有最新研究回顾性总结了某大型三甲儿童医院KP 血流感染患儿的临床特征，结果显示各年龄段患儿C 反应蛋白和降钙素原显著升高，99.1%患儿有发热、67.3%发生脓毒症、13.6%发生脓毒性休克、16.4%发生呼吸衰竭[9]，提示儿童脓毒症临床症状重，病情凶险，进展更迅速。相关研究报道的2012年1月至2017年12月某医院NICU收治的CRKP败血症患儿的临床资料显示，CRKP败血症病死率为22.9%，显著高于药物敏感组患儿[10]，考虑与缺乏有效抗菌药物及患儿自身合并严重并发症有关。同时，抗菌药物选择有限这一因素也增加了感染暴发、死亡率升高的风险[11]。

2 CRKP流行病学特点

1997年在美国北卡罗来纳州，CRKP由MacKenzie首次发现并报道[12]，2001 年美国报道了第1 株产KPC型CRKP[13]。目前，德国、欧洲、法国、印度、南非和中国等国家都有CRKP 感染病例的报道[5]，并呈现持续上升趋势。2019 年，国内相关研究首次报道在江苏徐州某医院新生儿病区暴发的12株产大肠杆菌新德里金属-β-内酰胺酶5（NDM-5）的肺炎克雷伯菌感染[14]。在我国CRKP 的检出率逐年上升，据2021年中国细菌耐药监测网（CHINET）的细菌耐药性监测结果报道，2019 年全国儿童医院、三级医院及二级医院CRKP 检出率分别为14.0%、11.6%及5.5%[15]，虽然2019年KP对碳青霉烯类的耐药率较2018 年略有下降，但仍居高位，其中儿童检出率明显高于成人群体。

患儿在住院期间可通过与医务人员及院内环境的接触引发感染，亦可相互之间传播。2020 年国内某儿童医院PICU 一起疑似CRKP 医院感染暴发的流行病学调查显示，CRKP 的暴发可能通过环境表面和医务人员手传播[16]，临床需高度警惕，强调手卫生和严格的消毒措施。

3 CRKP耐药现状

碳青霉烯类抗生素属于β 内酰胺酶类抗菌药物，是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的重要药物。碳青霉烯酶的产生是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物不敏感的首要原因，碳青霉烯酶能水解碳青霉烯类药物而使其失活。Ambler 分类法根据氨基酸序列的相似性将CRKP 所产生的碳青霉烯酶分为A、B、D 三类[17]。A 类酶中的KPCs 是CRKP 耐药的主要分子机制。有研究显示2013年1—12月分离的12 株CRKP 与成人大致相同，主要为KPC-2型（75%）[18]，具体原因有待进一步研究。B 类碳青霉烯类酶，因其可依赖金属离子获得催化活性，又名金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL）。2009 年一种新金属酶（New Delhi metallo-βlactamase，NDM-1）首次报道[19]，产生该种酶的菌株对几乎所有β内酰胺类药物耐药，仅对替加环素和多黏菌素敏感。此后，产NDM型CRKP在儿科病房的检出率逐年上升，病例多集中于尿路感染，对于产NDM型KP所致血流感染的临床研究数据较少[20]。来自北京某儿童医院一项回顾性研究显示，3年内纳入的52株CRKP中，28株产 NDM-1菌株血流感染在临床表现、住院天数、基础疾病、科室分布方面与24 株非产NDM-1 菌株无明显差异，但其最低抑菌浓度（MIC）高的菌株所占比例更高[21]。D类碳青霉烯酶又称苯唑西林酶（oxacillinase，OXA 酶），目前在KP 中，OXA-48 检出率最高。现有研究报道，若OXA-48与其他类碳青霉烯酶协同，CRKP的耐药水平将更高[22]。

4 CRKP血流感染治疗

在过去数十年中，碳青霉烯类药物一直被公认为治疗CRKP 感染的最强效药物。儿童CRKP 感染病死率高，与药物相关不良反应及抗感染药物选择有限有关。有研究表明，增加药物剂量及延长用药时间，提高药物在体内的血药浓度，并适时根据不同抗生素的作用机制联合用药，可以达到更好的杀菌效果[23]。目前，在儿科治疗上仍缺乏大量用药经验和有利证据。

4.1 碳青霉烯类

碳青霉烯类抗菌药物的杀菌效果取决于游离药物浓度高于MIC 的时间，当超过MIC 的时间＞40%时，杀菌效果最佳[24]。一项回顾性研究报道，美罗培南单药治疗新生儿CRKP 感染的有效率为48.1%，单药无效后联合阿米卡星治疗有效率上升至74.1%[25]。在合并严重并发症或耐药程度高时，更推荐联合用药，且延长输注时间（＞3 h）以提高游离药物浓度超过MIC的时间。

Hsu 等[26]在关于儿童多重耐药菌的治疗建议中推荐，对于耐碳青霉烯类肠杆菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE），一线治疗方案为美罗培南（每次40 mg/kg，静脉滴注时间超过3 h，最大剂量为每次2 g）+氨基糖苷类或氟喹诺酮类或多黏菌素；二线治疗方案为替加环素或磷霉素，磷霉素剂量为200～400 mg/(kg·d)，q6～8 h，最大剂量为16 g/d。临床上应结合实际情况决定是否联合用药及进行输注时间的调整，但对于新生儿这一特殊群体，尚待进一步研究。

4.2 多黏菌素

多黏菌素分为多黏菌素E 和多黏菌素B，可与细胞膜脂多糖层内带负电荷的磷酸基团结合，从而破坏细胞膜及细胞内产物来实现杀菌作用，为浓度依赖性的杀菌剂[27]，对CRKP 有良好的体外抗菌活性。但多黏菌素E的药代动力学复杂，它是以前药的形式给药，转化为活性药物的过程缓慢，所以临床无法预测且可能转化不完全；成人应用中其肾毒性报告率约在40%～60%[28]。多黏菌素B 是直接以活性形式给药，成人的药物代谢动力学研究表明，多黏菌素B 可更快地达到有效治疗浓度。并且它不通过肾脏排泄，因此不必因为担心不良反应而影响治疗方案[29-30]。

有临床研究表明，与联合其他抗菌药物治疗相比，多黏菌素单药治疗CRKP感染病死率更高[31-32]。关于多黏菌素的使用，儿科临床数据仅限于个案报道或者同时包含了其他耐碳青霉烯细菌的研究。一项个案报道中，使用多黏菌素B 对患有耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌败血症的新生儿进行血液灌注治疗，尽管患儿未存活，但短期内其血流动力学及氧合有明显改善，因此认为该药可作为因脓毒症休克的儿童及新生儿的辅助治疗手段[33]。在这些临床研究中，临床治愈率通常＞70%，且对儿童肾毒性的报告率＜20%[34-35]。

尽管现阶段有新型药物逐渐取代多黏菌素，但对于产MBL 的CRKP，多黏菌素仍可作为二线选择。临床更推荐多黏菌素B，因其药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）特性对临床更有利且在治疗非尿路感染时，不必担心肾毒性。使用时更建议与其他敏感药物联合治疗[30]。对儿童及新生儿，如何提高药物安全性有待进一步研究。

4.3 新型药物

4.3.1 头孢他啶-阿维巴坦（CAV）

CAV 是由第三代头孢菌素与新型β 内酰胺酶抑制剂合成的一种复合制剂，2019 年3 月由美国食品和药品管理局（FDA）批准，适用于≥3 个月的儿童，多用于复杂性尿路感染、腹腔感染等的治疗[36]。CAV可抑制大多数的KPC酶和OXA-48酶，而对产MBL 类菌效果甚微，但有报道，CAV 和氨曲南联合用药可作为产MBL-CRE感染的补充治疗方案[37]。在成人群体中，有一些观察性研究报道了CAV治疗CRKP血流感染的临床经验，包括了一系列药物对比性研究，均表明CAV疗效更好。一项包括8 名患儿的研究得出了相似的结果，即应用CAV治疗侵袭性CRKP感染有效[38]。然而，在CAV崛起的同时，也有少数耐药性报告出现[39]，机制可能与KPC 酶基因变异有关，这对CRKP 的治疗提出了挑战，需要临床医师在用药期间监测药物敏感性，但往往因为条件有限难以实现。

4.3.2 碳青霉烯类-新型酶抑制剂

美罗培南-vaborbactam 在2017 年由美国FDA批准使用[40]，能在体外对产KPC-KP表现出较好的抗菌活性[41]。一项成人Ⅲ期随机对照试验中，研究者将美罗培南-vaborbactam单药与现有的最佳疗法对于侵袭性CRE感染的治疗效果进行比较，病种包括脓毒症、肺炎、尿路感染等，结果提示在单药治疗组中，66.0%患儿得到了临床治愈，而另一组该比例为33.0%，差异具有统计学意义，在整个研究过程中，未观察到耐药性出现[42]。但关于儿童及新生儿群体的临床资料仅限于个案报道。1 例CRKP 脓毒症的4 岁儿童，在使用美罗培南-vaborbactam 后成功治愈，且过程中未观察到明显的过敏反应及不良反应，展示出了优秀的抗菌效果。往后临床上，需要更多的儿童相关研究来提供用药指导，而在该药物广泛推进的同时，更需要对耐药性进行积极监测。

5 预防

近年来，我国儿童CRKP 脓毒症发病率逐年上升，可能与产前保健宣教不足、抗生素使用不合理、病房空间有限、隔离措施不完备等因素有关。预防传播和明确高危患儿是控制CRKP 感染的关键。医院内传播仍然是最常见的危险因素，在住院期间，应注意护理，保持新生儿脐带清洁干燥，避免不必要的侵入性操作。谨慎使用预防性抗菌药物来预防院内感染，因为有时不仅无效，还增加了耐药菌感染的潜在风险[43]。

综上，CRKP 是儿童院内感染常见且重要的病原菌。CRKP 致病性强，临床表现隐匿，耐药机制多元化，治疗困难。目前CRKP 脓毒症尚无明显有效的敏感抗菌药物。相比治疗，加强院内感染防控措施，减少不必要的侵入性操作，注重护理及医护人员手卫生，合理应用抗菌药物，可更有效地控制CRKP感染。