人工智能在原发性肝癌诊疗中的应用

方驰华， 蔡 伟

1 南方医科大学珠江医院 肝胆一科, 广东省数字医学临床工程技术研究中心, 广州 510282；2 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院) 肝胆外科, 合肥 230036

人工智能(artificial intelligence, AI)是一门研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学[1]。AI概念最早出现于20世纪50年代，伴随着科学技术的发展，医疗大数据时代已悄然到来。如何对海量的医学数据进行高效管理，通过数据分析挖掘得到疾病发生发展、生存预后的有益信息，在很大程度上依赖于AI技术在医学领域的应用。原发性肝癌在我国癌症致死疾病中排名前5位，我国每年新发病例超过全球的50%，其中90%为肝细胞癌(HCC)，目前该疾病已经可以视为危害我国国民健康的严重危机[2-3]。近年来，AI技术在原发性肝癌中的应用取得了一定的成果，本文将详述其在肝癌诊断和治疗中的应用现状及前景。

1 肝癌的诊断

在肝癌的影像学诊断中，AI技术对于提高诊断效能具有一定的帮助。卷积神经网络(convolutional neural networks, CNN)是一个多层次的人工神经网络，它通过将互连的所有输入数据均历经各个层进行信息处理的方式来生成输出数据。CNN是深度学习的一种高级形式，其可以提高多种影像学检查甚至病理学检测的准确度。

1.1 腹部超声 由于大部分肝癌患者伴有慢性肝脏疾病，行超声检查时可能会出现诊断不明或观察者之间存在差异等情况。为了同时评估潜在肝脏疾病，Bharti等[4]提出了一种神经网络模型，利用超声图像将获得的数据区分为肝脏疾病的4个阶段：正常肝脏、慢性肝脏疾病、肝硬化和HCC，在实践中该模型的分类准确度为96.6%。Liu等[5]设计了一种针对超声图像的分类算法，他们选择肝包膜以评估是否存在肝硬化。在常规影像学检查时，早期肝硬化患者很难通过肝脏轮廓、门静脉增宽、脾大等表现来判断，该方法通过对肝包膜形态进行分析来确定肝硬化存在与否，受试者工作特征曲线下面积(AUC)可达0.968。

普通超声检查在判断病变肝脏中占位的良恶性时，其能力是有限的。Schmauch等[6]设计了一种深度学习系统，它使用了367张超声和放射报告的数据库进行监督训练后，得到了可以检测病变良恶性的算法，平均AUC为0.93和0.92。虽然该系统仍需要进一步验证，但它可以提高超声的诊断率，并提示可能存在的恶性病变。此外在超声造影检查当中，Guo等[7]研究表明，深度学习算法应用于超声造影的增强时期时，可以提高判别肝脏病变的能力，提升了结果的准确度、敏感度和特异度。

1.2 增强CT和MRI 增强CT和MRI在肝脏占位性病变的良恶性判断中具有重要作用，但是对于一些占位直径较小或影像学表现不典型的病例，其诊断依旧有难度。Mokrane等[8]对178例伴有肝硬化的肝结节患者进行了回顾性分析。在这些患者中，常规肝脏影像学报告无法判断肝结节为肿瘤还是非肿瘤性病变，在采用活检检查后有77%为恶性。该研究采用深度学习技术将结节分为HCC或非HCC，AUC为0.70。Yasaka等[9]的一项回顾性研究显示，采用人工神经网络对超过55 000张肝占位图像(包括HCC、胆管癌、肝转移癌、肝囊肿、肝血管瘤)进行监督训练，结果显示采用该方法对识别HCC和其他肝内恶性肿瘤、HCC与良性肿瘤，均具有较高的准确度。

肝脏肿瘤早期复发的检测是临床中的一个难点问题。Vivanti等[10]描述了一种自动检测复发的方法，该方法基于肿瘤的初始影像学表现，以及基线和随访期间肿瘤负荷的量化来进行侦别。采用该技术在鉴别肿瘤复发方面具有很高的阳性率，准确度可达86%。

1.3 PET-CT和病理学检查 Preis等[11]利用神经网络，结合患者的实验室检查数据和PET-CT检查时肝脏的摄取情况，实现了高灵敏度和特异度地检测出肉眼无法识别的肝脏恶性肿瘤，结果表明该技术可以作为目前PET-CT检查的有效补充，提高其应用价值。

对于肿瘤科医生而言，病变肝脏的组织病理学分型和肿瘤的分化对于治疗方案的选择与疾病的预后评估是至关重要的。Kiani等[12]使用AI作为病理学家的辅助诊断支持，专注于HCC和胆管癌的组织学分化研究。他们前瞻性地分析了该技术对于11名病理学家诊断效能的影响，结果显示，在提高诊断准确度方面的差异没有统计学意义。另一项研究[13]显示采用深度CNN可以对HCC组织病理学图像进行分析，从而实现HCC的自动诊断，以及如何区分健康组织和肿瘤组织，甚至包括识别某些生物学预测因子。

2 肝癌的治疗

肝癌根据分期不同，治疗方式的选择亦多种多样，包括：肝切除术、肝移植术、消融术、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、免疫靶向药物治疗等。在HCC患者中，由于个体生物学行为的差异，导致无法采用统一的方法来进行所有患者的临床循证评估。因此，为了优化治疗策略和评估治疗效果，需要有一套稳健的标准化风险分层系统。因此，AI在HCC的治疗方法中可以发挥重要作用。大多数使用AI治疗HCC的研究均是针对某些特定肿瘤特征进行分析，如放射学、组织学或遗传特征，或结合临床数据，以预测对特定治疗的响应，这在很大程度上可以优化患者治疗方案的选择。

2.1 肝切除术 对于有机会接受外科手术的患者而言，肝切除术依旧是首选治疗方式。但是由于大部分HCC患者伴有慢性肝损伤，因此术前评估手术安全性、鉴别出哪些患者可能发生肝切除术后肝功能衰竭十分重要。笔者团队[14]采用影像组学技术同时评估HCC患者肿瘤和肝组织特性后构建的影像组学得分具有预测肝切除术后肝衰竭的能力，为临床上预测肝切除术后肝衰竭提供了一个新的方法。并且构建了一个基于影像组学的综合列线图模型，该模型使用方便，预测肝切除术后肝衰竭能力更佳，准确度优于临床现有的评分模型。同时该模型校准能力好，具有临床实用性，能够以一种低成本的方式改善HCC患者治疗决策的制订。

手术切除后肿瘤的早期复发与预后不佳具有直接联系。如果术前可以识别出属于高危复发型的患者，就可以减少不必要治疗所带来的风险和弊端。已有研究采用计算机建模，通过分析肿瘤的某些特征，来进行术前预测复发风险或评估术后生存。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)已被确定为肿瘤切除术后预后较差的独立预测因素[15]。术前获得患者是否发生MVI，对于治疗方式的选择十分重要，但是就目前临床使用的影像技术而言，尚不能提供充分的诊断依据。

已有研究成功地阐述了从基于增强CT[16]或MRI[17]的放射学特征提取信息，能够在术前预测MVI的情况。然而，这些技术对患者均具有辐射，且花费较高、耗时较长。最近，Dong等[18]发表了一项研究显示，使用基于灰度超声图像的影像组学算法来进行MVI的预测，结果令人鼓舞。在此基础上，AI还可以进行复发的预测研究，Ji等[19]利用影像学资料建立了手术切除后复发的预测模型，其一致性指数可达0.633～0.699。Saillard等[20]提出了一种术后生存预测模型，其生存预测的一致性指数为0.78。近期Schoenberg等[21]对180例患者的前瞻性研究通过分析26个术前常规临床变量建立了预测模型，预测值为0.78。若同时结合临床数据，该模型可用于建立风险分层，促进HCC的个体化管理。

2.2 TACE 对于不宜接受手术治疗的中晚期患者而言，可以选择行TACE治疗，但是甄别出哪些患者适宜行TACE治疗是至关重要的，可以减少对患者产生不良的副作用，并控制治疗成本。

可以使用基于AI技术的方法来预测患者接受TACE治疗的反应，帮助选择合适的患者。目前这些研究大多基于图像分析，也有一些使用基因标记。Morshid等[22]阐述了一种全自动机器学习算法：通过结合CT图像的定量特征和预处理患者临床数据来预测接受TACE治疗的反应。与仅使用BCLC分期相比，使用BCLC分期结合定量图像特征的预测准确度为74.2%。Peng等[23]通过3家不同医院共789例患者的CT图像验证了一种深度模型来预测TACE的治疗反应：预测完全缓解的准确度为84%。Liu等[24]构建并验证了一种基于深度学习的超声造影数据模型预测TACE治疗反应的能力，它是高度可重复的预测TACE反应，准确度为0.93 (95%CI: 0.80～0.98)。Abajian等[25]研究了36例TACE前行MRI检查的患者资料，他们采用机器学习算法开发的预测模型，准确度为78%，敏感度为62.5%，特异度为82%。

2.3 肝移植术 AI在肝脏移植领域应用广泛，尤其是在疾病诊断、治疗、预后预测和器官分配方面。Cesaretti等[26]采用机器学习的方法评估移植肝的脂肪变性，识别出不可移植的肝脏，从而提高移植物的存活率。这些研究表明，机器学习在移植肝评估方面表现出良好的性能。Nam等[27]开发一种AI模型来预测肝移植术后肝癌的复发，研究结果发现，AI模型中最大的加权参数是肿瘤直径，其次是甲胎蛋白、年龄和白蛋白。与常规模型相比，AI模型对肝移植术后肿瘤的复发具有更好的可预测性。Molinari 等[28]采用机器学习技术确定肝移植受者年龄、终末期肝病评分模型、BMI、糖尿病和血液透析为最强预测指标，随后开发加权计分系统 (最低0分，最高6分)，肝移植受者术后并发症可以根据术前特征的评分系统进行预测。Briceo等[29]将AI技术应用在肝移植供体-受体模型匹配方面，优化了流程，提高了效率，更好地坚持公平性原则。Bertsimas等[30]利用机器学习技术构建死亡率预测模型，即根据疾病的严重程度更准确、客观地对肝移植等候者进行优先排序，从而使肝脏分配更加公平，节省了大量的医疗资源。

2.4 肝癌消融术 消融治疗具有创伤小、疗效确切等优点，可以使不能耐受手术切除的肝癌患者获得根治性治疗的机会，也可以联合治疗方法作为等待肝移植的肿瘤降期方法[31-32]。多模态融合成像技术可以将超声、CT等不同模态的图像数据进行融合，在肝肿瘤消融的治疗中，可以采用新兴AI多模态，将增强 CT/MRI 图像融入到实时超声成像中，以并排或重叠视图的形式实时显示耦合的超声和CT/MRI图像，从而能够精确定位目标病变。有研究[35]证实融合成像的肿瘤可见度和技术可行性优于传统超声引导，对于多中心肿瘤和距离肝内脉管结构较近的高风险肿瘤，融合成像引导组患者2年内肿瘤进展率比单纯超声引导者明显改善。此外，基于AI的机器人还可协助规划手术流程，放置消融针到指定位置，并且能在偏离扫描平面的情况下实现精确的放置[33-35]。

2.5 肝癌的药物治疗 在肝癌的药物治疗中，采用AI技术可以辅助判断药物治疗的有效性。Yang等[36]基于基因表达谱采用支持向量机(support vector machine, SVM)对HCC靶向药物治疗进行分类，识别敏感基因，预测治疗有效性，进行生物学验证。此外，还有使用SVM法预测几种HCC敏感抑制剂，如格尔德霉素、阿维斯霉素和多柔比星的治疗效果[36-37]。

3 小结

尽管AI在原发性肝癌应用中显示出了良好的结果和广阔的前景，但是也应该清楚意识到其局限性。目前的多项AI研究均属于回顾性分析，必然会存在偏倚，影响其广泛应用的准确度和可信度。因此，有必要开展精心设计的前瞻性、多中心的研究来克服其局限性，使得到的结果更具有科学依据、使人信服。当然，其他诸如成本效益、卫生法规、伦理等，亦是未来需要考虑的因素。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：方驰华负责选题，拟定写作思路和最终定稿；蔡伟负责撰写论文。