运动训练对射血分数降低型心力衰竭患者的影响

王志强 综述 金星 审校

苏北人民医院康复医学科，江苏 扬州 225001

心力衰竭(heart failure，HF)是由心脏结构或功能异常所导致的复杂临床综合征，可导致心内压升高或心输出量降低[1]。在发达国家，成年人的总体HF患病率达到4.2%，60 岁以上高达11.8%[2]。在我国形式也不容乐观，根据《中国心血管病报告2018》显示目前心衰患者人数已达450万[3]。

根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)的百分比，HF可分为三类：LVEF小于40%的射血分数降低性心力衰竭(HF reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF 大于50%的保留射血分数的心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)及LVEF 在40%～49%的临界范围的心力衰竭(HF with mid-range EF，HFmrEF)[1]。欧洲心脏协会的一项研究显示HFrEF的患者占比超过了一半(59.8%)[4]，主要特征是大量心肌细胞的丢失导致收缩功能发生障碍，并且相对于其他两种分型，更好发于中年男性[5]。这种类型的患者临床预后也更差，病死率和住院率也较高[6]。目前运动训练作为一种有效治疗慢性心衰的方法也已得到广泛认可。本文将结合以往的临床试验，从多个维度来阐述运动训练对HFrEF 患者的生理及生活质量的影响。

1 运动训练对HFrEF患者的心血管影响

1.1 有氧代谢能力 HFrEF 会导致患者运动不耐受，最直观的反应是心肺功能下降。这通常由最大强度运动时的峰值摄氧量(VO2peak)来量化。在过去许多运动试验中发现运动训练可以改善HFrEF 患者的VO2peak。其中一项在美国冠心病俱乐部的监督下训练超过12个月后，训练组的VO2peak改善了14.7%，并且改善情况保持了10 年以上，而未经训练的60 例患者只升高了2.5%[7]。试验表明，干预组功能的持续提高与通气效率有关，运动后HFrEF患者的通气量和循环效率得到改善(例如，VE/VCO2、VO2/W 和O2pulse)[7-9]。近来，许多研究者对间歇训练感兴趣。一项试验结果显示，高强度间歇训练(high-intensity interval training，HIIT)组的VO2peak与对照组相比有明显改善，但其变化与中等强度连续训练(moderate continuous training，MCT)组无显著差异[10]。此外，HFrEF患者的运动不耐受导致他们的最大心率难以达到目标值(90%～95%)，这增加了HIIT 组的训练难度并且对依从性有一定影响。而FU 等[9]设计的有氧间歇训练(aerobic interval training，AIT)使用80%VO2peak训练5 组每次3 min，中间穿插3 min 40% VO2peak训练，其强度略低于HIIT。结果表明，AIT组的VO2peak改善优于MCT组。并且在这项研究中，持续12 周后AIT 组另一些指标(即VE、VO2和VCO2)相比起MCT 组显著提高。由此可见，间歇运动强度设定与其结果似乎存在一定联系。而且不同训练方法所花费的时间也不同，这为运动方案的多样性选择提供了一个参考指标。

1.2 心室重塑 运动训练会带来生活方式的改变并增加患者活动能力从而提高VO2peak。并且运动可以减少外周血管阻力，进而增加冠状动脉血流量并减少后负荷，从而影响纤维化和炎症的变化，促进心室重构。根据近十年的运动试验显示运动训练可以改善HFrEF 患者的LVEF，尤其是MCT 和间歇训练，而单独进行力量训练并未发现改善。在MCT 试验中，发现随着训练时间的增加，射血分数的改善更为明显[6]。而间歇训练试验后的患者也可以观察到LVEF的增加，左心室功能也得到明显改善。此外，间歇训练组患者的血浆B 型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平也有所降低[9]。BNP对HF有很强的诊断和预后价值，血浆BNP浓度与心室功能和质量指数之间存在明显相关性。因此，间歇训练组BNP浓度降低也暗示由HF引起的心脏重塑可以逆转。运动训练对左心室舒张末期直径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)的改善也具有统计学意义。在一项对比实验中，训练12周后MCT组和HIIT组的LVEDD与对照组相比分别降低了1.6 mm 和2.8 mm[10]，但MCT和HIIT之间没有统计学差异。因此，就LVEDD而言，HIIT 的效果并不比MCT 突出。在这个研究中HIIT的改善效果比WISLØFF等[11]的试验结果(7.7 mm)小得多，其主要原因可能是WISLØFF 等[12]招募的受试者平均年龄较大，因此基线较低，改善效果相对明显。总之，无论哪种训练，相比对照组心室结构都有较大改善。

1.3 内皮功能 HFrEF 患者的内皮功能与健康受试者相比存在一定受损，导致外周血管阻力增加。其机制可能是“l-精氨酸-NO”合成途径的活性降低，以致一氧化氮(NO)降解增加以及血管平滑肌反应不足。并且HFrEF 患者的内皮功能受损与死亡风险呈正相关[12]。血流介导血管扩张(flow-mediated dilation，FMD)通常被用于评估HF 患者地内皮功能。一项荟萃分析显示，高强度和中等强度有氧训练可以改善HFrEF 患者的FMD[13]。间歇训练与连续运动相比更能显著增加总抗氧化剂，可以更好地改善内皮依赖性肱动脉舒张。关于运动对内皮功能细胞层面的影响，已有报道称体育锻炼对不同祖细胞具有有益作用。早在1997 年，ELEUTERI 等[14]将健康成年受试者外周血中内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)鉴定为具有祖细胞特征并属于内皮细胞谱系的骨髓衍生细胞，这是血管生成研究领域的关键突破。EPCs可以用作内源性修复机制，通过置换动脉的裸露部分，保持新血管形成和改善缺血组织的血液供应来维持单层内皮的完整性。在一份关于HFrEF 患者有氧训练和血管生成激活的报道中显示，经过三个月低强度运动训练后HFrEF 患者血液中EPCs 数量增加，而唯一血管生成细胞因子Ang-2 也被发现增加。同时，在BELARDINELLI 等[7]的一项研究中发现，在接受两种不同类型的运动训练的患者血液中与对照组相比高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)升高。HDL的作用是清除动脉壁的胆固醇，抵抗动脉粥样硬化和抗氧化。因此，这也部分解释了运动会导致内皮依赖性血管舒缩反应的增强。

2 运动训练对HFrEF患者骨骼肌的影响

HFrEF 的预后较差，其特征是运动不耐症和骨骼肌病，临床表现为肌萎缩和转变为快速抽搐肌纤维。肌萎缩被认为是HF 患者死亡独立预测因子。患者即使进行轻度运动，其骨骼肌也会过早地释放乳酸。乍看之下，过早的肌肉疲劳似乎是由于心脏泵血能力不足所致，但是越来越多的证据也提示了另一个原因，即骨骼肌受体信号的过度激活(即“肌肉假说”)，导致骨骼肌功能障碍。因此，HFrEF 患者存在周围机制受阻，从而限制了将中枢血流动力学转变为功能的能力。这也可能是改善心输出量的药物尽管提高了骨骼肌的血流量，却无法明显提高运动耐受性的原因。

2.1 外周机制 VO2动力学可用来评估心血管系统满足运动时骨骼肌代谢需要的速率。运动开始时，氧气的输送与新陈代谢的需求之间存在一定滞后。为了能让肌肉充分利用氧气，氧气的输送需要通过与肌肉血液的对流和从毛细血管床到线粒体的扩散来增加。HFrEF 患者在中央血流系统受限后，氧气输送也受到限制。运动开始后，VO2增长地非常缓慢并且恢复的时间也比较长[15]。延长或减缓此过程可导致肌肉缺氧，从而导致肌肉细胞pH 值降低和磷酸肌酸消耗加快，这表示供氧之间的耦合效率不高，也加剧了糖原分解和过早疲劳[16]。通常，在年轻健康的受试者中，由于对肌肉中氧气供应有上限，氧气吸收动力学几乎不受限制。但在疾病状态下，由于氧气供应和代谢惯性难以用试验区分，因此对VO2动力学的限制比较模糊。在HFrEF 患者中，VO2动力学已被证明与HF 死亡率独立相关[17]。根据前文所述，运动训练可改善HFrEF 患者的VO2peak，从而增强他们的运动耐力。但是全身运动会激活HFrEF 患者的大块肌肉，从而增加中央循环的负担。根据ESPOSITO 等[18]的研究，他们使用肌肉内和血管内直接测量，来观察仅由伸膝肌训练所带来的生理变化。结果表明，训练后心输出量无明显变化，但血管阻力明显降低，肌肉氧扩散传导率(muscle oxygen diffusion conductivity，DMO2)有所提高。试验数据从最初低于对照组，到后来与对照组相比无明显差异。这也表明局部肌肉运动可以改善局部血管中氧气的对流和扩散并提高氧气的利用效率。

2.2 中枢机制 在进行运动时，健康个体的心输出量会增加。同时，由于代谢产物引起的肌肉血管舒张，全身血管阻力也明显降低，最终导致平均动脉压保持稳定或略有增加。该情况涉及三种神经机制：第一种是中枢机制，即激活脑干中的心血管控制区域；第二种是来自Ⅲ/Ⅳ型肌肉的外围信号，即机械感受器和代谢感受器，其反射统称为运动加压反射；第三种是压力反射，它调节由中央指令和运动加压反射的激活导致的自主神经调节[19]。其中，Ⅲ/Ⅳ型肌肉传入介导的反射异常(机械反射和代谢反射)在HFrEF患者运动不耐受和运动引起的肌肉疲劳中起重要作用。HFrEF患者运动时，其神经血管反应将显著增强，这也是导致运动功能障碍的一个原因[20]。运动时患者的肌肉收缩，并且通过运动加压反射，心率和血压急剧上升，肌肉传入神经的信号反射性地控制交感神经活动。在ANTUNES-CORREA等[21]的研究中，患者运动后环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表达明显降低，这支持HF 患者骨骼肌中COX-2 过度表达导致Ⅲ型肌肉传入神经的前列腺素致敏性增加的观点，也就是患者的肌肉机械敏感性增强。Antunes-Correa 和他的同事还报告称运动训练可以改善HFrEF 患者的静息交感神经活动和血管阻力，并且与年龄和性别无关[22]。也有研究发现接受低强度运动训练的HFrEF患者，即使交感神经活动反应增强，但是舒张压和心率的增加却明显减弱，这说明运动训练降低了HF 升压反射的异常敏感[23]。这也与运动训练可防止出现异常肌肉传入敏感性的动物实验相印证[24]。然而，这种改善是来自机械反射还是代谢反射，或者两者兼有仍存在争议。但这些研究至少证明了这些异常可以通过运动训练来逆转。

3 运动训练对HFrEF患者生活质量的影响

生活质量(quality of life，QoL)评估可以用作HF严重程度、预后以及死亡率的预测指标，具有一定临床意义，其可靠性可与许多生理参数相媲美。目前，通常是通过明尼苏达州心衰患者生活质量调查表(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)，堪萨斯城心血管调查表(Kansas city cardiovascular questionnaire，KCCQ)等来评估。

许多试验报告显示运动训练有助于改善HFrEF患者的QoL。最近的一项荟萃分析显示，使用KCCQ进行的3 项研究中的两项表明，与对照组相比接受运动训练的分数显著增加[25]。而在使用MLHFQ的12 项研究中，尽管结果异质性很高但合并平均差仍然具有显著的统计学意义。但是并没有直接证据表明HIIT 和MCT 在生活质量方面存在差异[26]。然而，在AIT 和MCT 的对比研究中，AIT 的MLHFQ 得分差异明显高于MCT，让研究者猜想是否强度稍低的AIT 所带来的改善要优于HIIT 和MCT。此外，运动能力的提高(即6 m 步行试验)也与生活质量评估密切相关[27]，可以使患者在训练后能够更轻松地参与社区和家庭活动。另一个方面，康复团队对HF 患者进行生活方式的改善，如运动锻炼、管理压力和提升趣味性，有助于减少疾病进展的迹象和症状，从而提高生活质量。

4 小结

运动训练是一种能够改善HFrEF 患者症状的有效辅助手段，结合不同形式的有氧持续运动和间歇运动，其所能带来的益处体现在患者的心血管、骨骼肌功能和生活质量上。但是现有的研究大多样本数量偏小，并且试验者的平均年龄比实际社区中HFrEF患者小，导致其结果强度仍有欠缺，结论普适性不足，这也是在未来研究中需要注意的一个方面。对于不同强度的间歇训练对比试验，目前仍有空白，应鼓励研究者使用不同强度的间歇运动训练去创建更大的多中心研究，为HF 康复增加多种选择。同时由于我国人口基数大患者数量多，探索并找到适合我国国情的健全HF康复体系也是未来的目标。