降糖获益，血糖管理中不应忽视的问题

李延兵

中山大学附属第一医院，广东 广州 510080

2020 年3 月9 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《2 型糖尿病：用于改善血糖控制新药的安全性评价行业指南》草案［1］，取消了2008年12 月指南对2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）新药进行心血管结局试验（cardiovascular outcome trials，CVOT）以排除心血管（cardiovascular，CV）安全风险的要求，不再对CV 风险阈值和CVOT 研究进行强制规定。与2008 年指南相比，新指南对CV 高风险人群仍然很重视，但总体放宽了对CV 结局风险的限制，更多回归到对降糖药物整体疗效和安全性的关注。这也促使我们重新回顾糖尿病管理策略发展的历程，认识血糖控制才是糖尿病治疗的核心和出发点。另一方面，受益于血糖监测手段的创新发展，目前已经有条件用更丰满和立体化的指标描述血糖控制情况，从而更客观全面地评价血糖控制效果及其与预后的关联。本文将从血糖控制对预后影响的视角，阐述新一代长效胰岛素类似物的血糖控制特点及其对预后的影响。

1 降糖获益仍是血糖管理的核心问题

自从里程碑式的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病控制与并发症（DCCT）等研究［2-3］奠定了降糖策略在T2DM 治疗中的重要地位，血糖控制一直是糖尿病管理的主旋律。纵观几十年来各国不断推陈出新的指南推荐，降糖治疗一直是贯穿始终的主线。尽管近年来强调T2DM 患者CV 风险的呼声强劲，但都是建立在血糖达标的基础之上。2006 年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）与欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）联合声明建议血糖控制目标应个体化［4］。2012 年ADA/EASD再次发布联合声明，建议以患者为中心，强调多重危险因素综合治疗，降糖同时注重体质量、血压和血脂的管理，但糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是重点［5］。2018 ADA/EASD指南依然强调，在血糖控制的同时，要关注心、肾、体重等多方面获益［6］。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指南编写说明也指出，药物的有效性、安全性和卫生经济学指标仍然是该指南制定治疗流程图的重要参考依据。使用时间长、经过大型临床试验和其他循证医学研究证明有良好疗效及安全性的药物，应优先选用［7］。可见，衡量降糖治疗的核心指标仍为降糖有效性和安全性。降糖治疗之所以拥有如此稳固的地位，是因为血糖控制指标与糖尿病并发症和死亡风险密切相关。

2 血糖异常与糖尿病微血管及大血管并发症密切相关

T2DM 血糖管理最主要的目标是将血糖全程控制于尽可能接近正常的范围，血糖高于或低于正常范围均与糖尿病微血管和大血管并发症风险增高密切相关。高血糖的危害不言而喻。UKPDS［2,8］研究已明确证实高血糖增加糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、心血管疾病等微血管和大血管并发症的风险。另一方面，由于T2DM 患者的低血糖反馈调节机制受损，在治疗过程中发生低血糖的风险也相当高［9］。研究发现，46.5%的T2DM 患者发生过低血糖［10］，且低血糖风险随病程延长和胰岛素、磺脲类药物治疗时间延长而增高［11］。低血糖也会导致多种并发症风险，除认知功能障碍、昏迷、抽搐、跌倒和骨折等急性并发症外，还会造成CV 事件，增高死亡风险。研究发现，在有或无CV 疾病病史的T2DM 患者中，发生低血糖患者的CV 事件风险分别为无低血糖患者的1.60 倍和1.49 倍，病死率分别为无低血糖患者的1.74 倍和2.48 倍，患者自首次发生低血糖事件至首次发生CV 事件的中位间隔 均为1.5 年［12］。并且WHO 对2000—2014 年间死亡证明的调查显示，全球109 个国家低血糖相关病死率呈现逐年增加趋势［13］。这意味着在糖尿病血糖管理中，避免低血糖发生对患者预后具有极为重要的意义。但如过分强调低血糖的危害，造成对低血糖的过分担忧也会成为降糖治疗中的掣肘，不仅阻碍降糖药物的处方，也会降低患者对胰岛素治疗方案的依从性，从而影响血糖控制和增加糖尿病相关并发症的风险。可见，将血糖控制在一个合理范围内，才能最大程度降低各种并发症风险。

实际上，人体血糖是动态起伏变化的，除点血糖（如空腹、餐后血糖）和平均血糖（如HbA1c）外，反映血糖波动的血糖变异性（glycemic variability，GV）也是一个重要的评估指标。近年来，持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）的使用为评估GV 提供了条件。GV 体现的是一天内血糖水平随时间的波动或不同日的相同时间点的血糖波动情况,即血糖的日内变异性和日间变异性。GV 增高会增加低血糖和血糖漂移至高血糖范围的风险，继而诱导氧化应激增强，炎性细胞因子生成，表观遗传学改变以及内皮功能障碍和损伤，最终导致糖尿病并发症和死亡风险增高［14-15］。

除GV 外，还可利用CGM 计算出葡萄糖目标范围时间（time in range，TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）、葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）等众多反映血糖波动的参数。其中TIR 备受关注，成为多个指南推荐的评估糖尿病患者血糖控制情况的一个重要指标［16-18］。对大部分糖尿病患者，将TIR 作为临床目标和结局指标对HbA1c 具有补充和完善的作用［19］。TIR 也与糖尿病血管并发症风险密切相关，一项使用DCCT试验数据的研究发现，TIR 每降低10%，糖尿病视网膜病变进展的风险率增加64%，发生微量白蛋白尿的风险率增加40%（均P＜0.001）［20］。横断面分析显示，TIR 与糖尿病大血管并发症风险相关，TIR每增高10%，异常颈动脉内膜中层厚度的风险降低6.4%［21］。故可用TIR 预测糖尿病并发症风险和个体血糖控制。2021 年ADA 糖尿病医学诊疗标准指出，TIR 与糖尿病并发症风险相关，可作为一种可接受的临床试验终点，并可将其用于评估血糖控制情况［17］。

由此可见，高血糖、低血糖和反映血糖波动性的GV、TIR 等参数均与糖尿病微血管和大血管并发症的风险密切相关。

2.1 血糖达标的获益

如前所述，对T2DM 患者的管理应以全面的血糖控制为基础。制订血糖控制目标应兼顾微血管、大血管获益与发生低血糖等不良反应风险之间的平衡。目前指南中对血糖控制目标的设定仍以HbA1c为准，《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推荐，大多数非妊娠成年T2DM 患者HbA1c 的控制目标为＜7%［18］。HbA1c 水平的降低与糖尿病患者微血管并发症的减少密切相关。UKPDS 研究结果显示，HbA1c 每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%（P＜0.01），心肌梗死风险降低14%（P＜0.01），微血管并发症风险降低37%（P＜0.01）［8］。UKPDS 后续随访研究结果显示，强化降糖组在强化降糖治疗结束后10 年，其心肌梗死风险仍较常规治疗组降低15%（P=0.01），全因死亡风险降低13%（P=0.007）［22］，可见血糖控制达标是实现糖尿病预后改善的主要路径之一。

HbA1c 反映的是近2～3 个月的血糖平均水平，不能体现短期内的血糖波动，也无法对低血糖的防控给出指导。近期多项指南提出，TIR 可以作为CGM 报告中的关键指标对HbA1c 做出补充和完善［16-18］。TIR 与HbA1c 之间具有较好地关联性，TIR（血糖范围3.9～10.0 mmol/L）为70% 和50%分别对应的HbA1c 分别约7%和8%。一般HbA1c改善≥0.4%，则在临床上认为治疗干预有效，此时TIR 相应增加5%左右［23］。根据ADA 等多家权威组织于2019 年发布的关于TIR 的一项国际共识，认为对于T2DM 患者的一般控制目标为：TIR（3.9～10.0 mmol/L）＞70%。

2.2 胰岛素在T2DM 降糖治疗中的地位

虽然新型降糖药物层出不穷，但胰岛素仍是最有效的降糖药物之一，尤其当患者胰岛功能逐渐衰退、口服降糖药治疗效果不佳或使用禁忌时，进行外源性胰岛素补充治疗是非常必要的手段［24］。基础胰岛素通过调控肝糖原分解和糖异生作用以及外周组织对葡萄糖的利用，维持血糖稳态，在胰岛素降糖治疗中有着举足轻重的地位。《中国2 型糖尿病指南（2020 年版）》指出，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3 个月）开始胰岛素治疗，其中基础胰岛素是常用的胰岛素起始治疗方案之一［18］。2021 ADA 糖尿病医学诊疗标准中也指出，基础胰岛素是使用最方便的胰岛素起始治疗方案［25］。MOTIV 研究［26］显示，起始胰岛素治疗时的病程越短，HbA1c 达标率越高，低血糖风险越小。现有胰岛素制剂均具有较强的降糖能力，但强效降糖也是一把双刃剑，更严格控制血糖的同时容易伴有低血糖风险的增高。理想的胰岛素制剂应在保证降糖疗效的同时，且不以牺牲安全性为代价。

2.3 长效胰岛素类似物：有效平稳降糖，低血糖风险低

为了使外源性胰岛素制剂能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式，近二十年来通过改变胰岛素的氨基酸序列和结构，研发出了作用时间更持久、作用更稳定，能够更好模拟生理基础胰岛素分泌的基础胰岛素类似物。第一代基础胰岛素类似物——甘精、地特胰岛素代表着基础胰岛素技术的突飞猛进，低血糖风险已低于中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH)，但临床中部分患者仍存在低血糖发生风险，这就驱动了作用时间更长、药效更平衡、低血糖风险更小的新的基础胰岛素类似物——德谷胰岛素和甘精胰岛素U300［27］。较传统基础胰岛素，这二者作用时间更长，均能覆盖全天24 h 血糖控制，且药效更平稳。德谷胰岛素半衰期为25 h，作用时间42 h，其降糖疗效日间变异性仅为甘精胰岛素U100 的1/4［18,28］。甘精胰岛素U300半衰期为19 h，作用时间36 h，研究显示其注射后释放较甘精胰岛素U100 更加平稳、缓慢［18,29］。同时，二者低血糖风险较传统基础胰岛素更低。与甘精胰岛素U100 相比，在血糖控制情况相似时，使用甘精胰岛素U300 的患者夜间确证及严重低血糖发生率降低21%［30］，而使用德谷胰岛素的患者低血糖事件数降低30%［31］。2020 年版《CDS 指南》［18］就纳入了这两种新型基础胰岛素类似物，相比于传统基础胰岛素作用时间更长且平稳无峰［32］，可以更好地模拟生理性基础胰岛素的作用，平稳控糖。

对于糖尿病患者，日间变异性和日内变异性低均为保证血糖控制可预测和低血糖风险降低的关键参数［33］。药效学研究显示，德谷胰岛素在24 h 给药间隔内降糖效应分布均衡。长效胰岛素类似物在改善TIR 方面也同样具有优势［34］。

基于强大的循证医学基础，2021 年ADA 糖尿病医学诊疗标准指出，在起始基础胰岛素治疗时，应考虑低血糖风险较低的基础胰岛素，而胰岛素制剂的低血糖风险由低到高的顺序为：德谷胰岛素/甘精胰岛素U300＜甘精胰岛素U100＜NPH 胰岛素［25］。

3 小结

糖尿病管理需要回归降糖本质，良好的血糖控制可以改善HbA1c 水平，改善远期微血管和大血管并发症，是糖尿病管理的根本之道。胰岛素治疗是有效降低HbA1c 的重要手段，在降糖管理中仍占有重要地位。指南建议，在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍未达标，建议尽早（3个月）开始胰岛素治疗，通常选择基础胰岛素。新型长效胰岛素类似物能更好地模拟生理基础胰岛素作用，血糖控制更平稳，低血糖发生风险更低。