Noonan综合征伴肥厚型心肌病并发感染性心内膜炎1例诊治分析

黄晓，易容松，赖秋荣，雷先强，刘晓丽，韩咏

1柳州市妇幼保健院广西科技大学附属妇产医院、儿童医院儿内科，广西柳州 545000；2柳州市妇幼保健院广西科技大学附属妇产医院、儿童医院超声科

Noonan综合征是一种临床表现为先天性心脏病、特殊面容、骨骼发育异常、发育迟缓、血液学异常等多器官受累的遗传出生缺陷疾病，多为常染色体遗传，也有少数为常染色体隐性遗传［1］，61%的患者可识别出基因突变。国外报道，Noonan综合征在活产儿中的发病率为1/2 500～1/1 000［2］。超过80%的Noonan综合征患者有心脏受累，最常见的是肺动脉瓣狭窄、二尖瓣疾病，肥厚型心肌病占20%，肥厚型梗阻性心肌病合并感染性心内膜炎者罕见。2020年3月，我院收治1例Noonan综合征伴肥厚型心肌病并发感染性心内膜炎患儿，外周血基因检测结果为RAF1基因杂合突变c.770C＞T（p.S257L）。现对其临床资料进行回顾性分析，探讨该病的诊治方法。

1 资料分析

患儿，女，12岁，因“间断发热3个月”就诊，系现父母领养儿，足月顺产出生。查体：身高128 cm（＜P3），体质量28 kg（＜P3）。神智清，精神可，体型消瘦，营养不良貌，皮下脂肪菲薄，眼距宽，双侧眼裂向外下倾斜，上眼睑下垂，鼻梁低平、鼻尖饱满，鼻唇沟明显，上唇饱满呈噘嘴样，嘴角下斜，小下颌，耳位低，颈短、颈蹼（见OSID码图1），听力无异常，皮肤未见咖啡斑及色素沉着，上唇饱满，双肺闻及少量痰鸣音，乳距宽，心前区隆起，有抬举性心尖搏动，心界扩大，心前区可闻及3/6级舒张期隆隆样杂音，可触及震颤，腹软，肝肋下未触及，脾脏于左侧肋缘下1 cm可触及，四肢肌力、肌张力正常。患儿智力稍落后。韦氏智力量表评分70分。

血常规：白细胞10.78×109/L，红细胞3.69×1012/L，血红蛋白97 g/L，血小板124×109/L，平均红细胞体积81.3 fL，平均红细胞血红蛋白含量26.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度325 g/L；C反应蛋白40.51 mg/L；未见异常白细胞形态。肝肾功能指标、心肌酶谱、电解质、凝血功能、血脂4项、免疫5项、淋巴细胞亚群分析、甲功五项、ASO、血沉、抗结核抗体、风湿11项（ANA、U1RNP/抗Sm、抗史密斯抗体、抗干燥综合症抗体、抗硬皮病70抗体、抗JO-1抗体、抗核糖体P蛋白、抗瓜氨酸肽抗体、抗角蛋白抗体）检测未见明显异常。呼吸道病毒、肺炎支原体血清学试验、肥达反应均阴性。双手血培养结果显示草绿色链球菌感染。胸部CT平扫：心脏增大，心包中等量积液；两肺下叶轻微炎症，两肺局限性肺气肿；双侧胸腔少量积液；纵隔多发淋巴结肿大；肝右前叶钙化灶或肝内胆管结石；脾大。心电图检查：窦性心动过速，左心房肥大，左心室肥大可能，病理性Q波，ST-T异常。动态心电图检查：窦性心动过速，室性早搏，部分成对，有短阵室性心动过速；偶发室上性早搏。心脏彩色多普勒超声检查：左心室壁弥漫性增厚，室间隔厚度19 mm，左心室后壁厚度16 mm，左心房增大，二尖瓣前瓣瓣尖增厚毛糙、冗长，瓣体局部疏松冗长，收缩期向左心房面呈楔形凸入，前瓣瓣尖所连接的部分腱索冗长，并与左流出道前壁相连，随心动周期往返呈带状飘动，左流出道血流束速2.97 m/s、压差约35 mmHg，二尖瓣过瓣血流速1.63 m/s、压差约11 mmHg，瓣膜反流轻中度，二尖瓣可见强回声团，心包积液。见图1。血、尿串联质谱均阴性。基因检测结果为RAF1基因杂合突变c.770C＞T（p.S257L）。诊断：Noonan综合征；肥厚型心肌病；感染性心内膜炎；慢性心功能不全（心功能Ⅱ级）；心包积液；室性心律失常（室性早搏、阵发性室速）；社区获得性肺炎；重度营养不良；轻度贫血。入院后予抗感染、限液、利尿、口服美托洛尔等治疗。考虑患儿心功能进行性恶化，内科保守治疗效果差，经抗感染治疗后行二尖瓣成形术及间隔肌切除术，术中见心室壁、室间隔弥漫肥厚，二尖瓣前瓣叶延长并见赘生物，A1区部分瓣下腱索断裂，至前瓣脱垂，后瓣瓣下腱索挛缩，内交界前后瓣膜部分缺失。术后患儿家属签字出院，术后2个月随访，患儿已家中死亡。

图1 患儿心脏彩色多普勒超声检查影像

2 讨论

Noonan综合征的发病与编码RAS/MAPK通路相关蛋白的基因突变相关［3］，主要依靠BURGT等在1994年创建的评分系统进行临床诊断，主要依据包括特殊面容、身材矮小、先天性心脏病、胸部异常、家族史，以及智力落后、隐睾等，典型的面部特征包括前额宽阔、眼距宽、睑裂偏斜、低耳位、耳轮后旋、颈蹼、后发际线低等。同时，遗传学诊断也很重要，现已明确多种与Noonan综合征相关的基因。研究显示，约50%的Noonan综合征患者有PTPN11突变，RAF1突变占3%～17%［4］。这些基因突变发生在生殖细胞中将影响胚胎发育，引起皮肤、骨骼、心脏、神经等异常，但不同基因型、甚至同基因、同位点突变所引发的临床表型都可有明显差异。RAF1蛋白在Ras-RAF-MEK-ERK通路中发挥关键作用，是一种下游效应物。RAF1蛋白有三个保守区（CR），RAF1基因突变多数聚集在CR2及CR3，CR2突变的Noonan综合征患者可表现出严重的肥厚型心肌病。在有RAF1基因突变的Noonan综合征患者中，73%～83%的患者伴有肥厚型心肌病，约13%的患者发现二尖瓣畸形［5］，部分也可观察到心律失常［6］。相比于其他肥厚型心肌病患儿，有肥厚型心肌病的Noonan综合征患者的病死率更高［7］。本研究中，患儿为RAF1基因杂合突变c.770C＞T（p.S257L），p.S257L的表达可导致部分激活ERK，患儿有矮身材、面容异常等，除了带有RAF1基因突变的肥厚型心肌病外，还观察到二尖瓣叶异常导致二尖瓣关闭不全及中度反流，心电图检查提示室性心律失常。

Noonan综合征尚无特效治疗方案，主要是对症治疗，建议多学科联合治疗及随访。患儿典型的面部特征会随年龄增长而逐渐改变。对于伴有身材矮小的患儿，可给予重组人生长激素治疗，但目前仍存在争议，不建议对伴有基因突变（RIT1、RAF）与肥厚型心肌病风险增加的患儿进行生长激素治疗［8-9］。有研究显示，Noonan综合征动物模型中，他汀类药物可通过改善软骨细胞分化，促进动物生长［10］。对于Noonan综合征患儿的先天性心脏异常，可根据病情选择定期随访、药物治疗、介入治疗或外科手术。并发肥厚型心肌病者一般以内科治疗为主，可使用β受体阻滞剂、异丙吡胺等。降低RAS-MAPK通路活性的相关方法也有报道，如使用MEK抑制剂曲美替尼可以逆转心肌肥厚［11-12］。Noonan综合征患者的心脏手术结果数据很少。通过左心室流出道梯度≥50 mmHg时应考虑侵入性治疗。手术方式是一般为室间隔肌切除术，只有少部分患者合并二尖瓣器质性病变时，才需手术干预二尖瓣［13］。而肥厚型心肌病合并感染性心内膜炎的治疗，主要是在抗感染的基础上积极手术。本例患者症状严重，左心室流出道梗阻，由于二尖瓣畸形导致的严重二尖瓣关闭不全，且合并感染性心内膜炎，采取二尖瓣成形术及间隔肌切除术。

感染性心内膜炎是梗阻性肥厚型心肌病不常见但严重的并发症，病死率很高。这种情况多在成人患者中有报道，在儿童中的真实发病率未知。感染性心内膜炎最常见的病变部位是二尖瓣前叶的心内膜和相邻的近端室间隔。王鹏等［14］报道，12年间收治肥厚型心肌病患者7 427例，合并感染性心内膜炎14例，均存在流出道梗阻，其中二尖瓣前叶是赘生物及瓣叶损害最常见的部位。梗阻性肥厚型心肌病并发感染性心内膜炎的发病机制可能是射血时快速的血流冲击和收缩时二尖瓣前叶与间隔的接触引起心内膜损伤［15-17］，为细菌定植提供了有利条件。致病菌多为革兰阳性球菌，最常见为链球菌属及葡萄球菌［17］。本病例受累部位为二尖瓣前叶，致病菌为草绿色链球菌，与相关报道一致。

梗阻性肥厚型心肌病患儿多合并二尖瓣反流，其多源于收缩期二尖瓣前向运动，少数患者合并二尖瓣器质性病变。有文献显示，相关的二尖瓣结构异常在Noonan综合征患者中更为常见［18］。有学者报道，1例合并RAF1突变的Noonan综合症患儿二尖瓣小叶增厚、发育不良，二尖瓣前叶脱垂导致严重的关闭不全，病情在17个月进展，并伴有轻度左心室肥大［19］。本例患儿则表现为二尖瓣前瓣体、腱索冗长，后瓣挛缩，交界处瓣膜部分缺失，导致二尖瓣关闭不全、二尖瓣反流，左心室流出道梯度较大，左心房增大。我们认为，该患儿二尖瓣的发育畸形与Noonan综合征的基因突变有关，而不是由于二尖瓣前叶收缩期向前运动拉伸。二尖瓣异常可能影响了心内膜炎的发生和进展，患儿预后更差。

临床上对于有肥厚型心肌病伴有特殊面容的患者，建议行基因检测以辅助心血管综合征的诊断。RAF1基因突变的Noonan综合征患者易合并肥厚型心肌病，需警惕感染性心内膜炎的发生，应接受长期随访监测，行超声心动图检查，及早发现心脏及瓣膜异常；对梗阻严重和瓣膜损伤、反流者，可考虑预防使用抗生素，重症患者需及时手术干预。