α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺

2022-11-29 14:36
化工技术与开发 2022年11期
关键词:三氯内酯溶剂

冯 旋

(华中药业股份有限公司,湖北 襄阳 441021)

α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯是合成维生素B1的一个关键中间体。现有的合成工艺路线以α-乙酰基-γ-丁内酯(ABL)为原料,与磺酰氯或氯气等氯代试剂反应,生成α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。

以磺酰氯为氯代试剂[1-3],反应剧烈,会放出大量的热,产生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氢等废气,对人体、环境的危害都非常大,且后处理比较麻烦,产生的废水多且难以处理,对环境的污染大。同时,二氧化硫残留对后一步反应的影响较大,氯代试剂的用量难以控制,易产生多氯代物等副产物。国内主要的维生素B1生产厂家均以氯气为氯代试剂[4-6],但该工艺也存在反应放热剧烈、副反应多等问题,而且氯气的毒性大,对设备的腐蚀严重,生产和运输上的安全性问题突出。氯气、磺酰氯、二氯亚砜等氯代试剂普遍存在毒性高、腐蚀性强、污染大等缺点,生产、储存、运输和使用过程均有严格限制。

N-氯代丁二酰亚胺的价格偏高,工业生产成本高。有文献报道[7-9]以N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯代试剂,对β-二羰基化合物进行了氯代反应。但这些方法普遍存在需要添加催化剂或助剂、操作复杂的缺点。β-二羰基化合物的氯代过程会产生较多的二氯代副产物,导致分离难度大,收率低,因此,开发一种绿色环保、收率和纯度都较高的合成方法,具有十分重要的意义。

三氯异氰尿酸(TCCA)是一种用途广泛且高效的氯化和氧化反应试剂,被广泛用于合成多种类型的化合物[10],如氯代芳烃、α-卤代羰基化合物等。TCCA的有效氯含量高,其结构中的3个氯原子均为活性氯原子,都可以转移到反应底物上,因此其参与氯代反应时的用量少,具有更高的原子经济性。

Mendonça等人[11]报道了TCCA与β-二羰基化合物的反应,得到了α-单氯代和α,α-二氯代的混合物。陈梓湛等人[12-13]以水为主要反应介质,甲醇为助溶剂,TCCA为氯代试剂,对甲苯磺酸为催化剂,研究了部分苯乙酮类化合物的氯代反应。Mishra等人[14]采用球磨法,以 TCCA为卤素源,在固态条件(无溶剂)下,在25mol%对甲苯磺酸存在下,与酮进行氯代反应。上述工艺均需要以对甲苯磺酸为催化剂,存在酸性腐蚀、收率不高、工业化应用价值不高等缺点。苏瀛鹏等人[15]在室温条件下,用三氯异氰尿酸对α-氰基酮类化合物和 1,3-二羰基类化合物进行了氯化反应。

本文报道了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺,工艺路线如图1所示。以α-乙酰基-γ-丁内酯(ABL)为原料,三氯异氰尿酸为氯代试剂,二氯甲烷为溶剂,制备得到α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。本工艺的原子经济性高,符合绿色化学发展的趋势,具有较好的工业应用前景。

图1 α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:TP-A1000型电子天平,RE-2000A 旋转蒸发仪,SHZ-Ⅲ型循环水真空泵,1200安捷伦液相色谱仪。

试剂:所用原料均为国产工业品,未经进一步处理直接使用。

1.2 α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成工艺

将二氯甲烷(400mL)和α-乙酰基-γ-丁内酯(128.1g,1mol)加入反应瓶,控温搅拌。滴加三氯异氰尿酸TCCA(79.0g,0.34mol)的二氯甲烷溶液(300mL),2h内滴完。继续保温反应3h至反应完全。

加水(300mL),搅拌0.5h,过滤,用二氯甲烷(100mL)洗涤滤饼。滤液合并,静置分层,有机层用水(100mL)洗涤,分去水层。有机层浓缩,除尽二氯甲烷,得到产物α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯(160.2g),含量98.8%,收率98.5%(以α-乙酰基-γ-丁内酯计)。

1.3 氰尿酸的回收及再利用

将1.2中过滤得到的滤饼烘干,得到氰尿酸(41.5g),回收率为94.6%(以三氯异氰尿酸的投入量计)。氰尿酸可以重新用于制备三氯异氰尿酸。

2 结果与讨论

按照上述合成工艺,主要考察了氯代反应中,氯代试剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等因素对反应的影响。

2.1 氯代试剂种类的影响

磺酰氯和氯气作为氯代试剂存在很多缺点,因此本研究选取了N-氯代丁二酰亚胺(NCS)和三氯异氰尿酸(TCCA)进行对比。将上述合成工艺中的三氯异氰尿酸更换为N-氯代丁二酰亚胺(133.5g,1mol),在同样的条件下进行实验,实验结果见表1。NCS为氯代试剂时,反应3h仍有约10.5%的原料,产物含量仅为88.3%;反应时间延长至10h,仍有约2.9%的原料,产物含量仅有95.6%。TCCA为氯代试剂时,反应3h,产物含量达到98.8%,原料反应完全。说明在同样的条件下,三氯异氰尿酸作为氯代试剂的效果优于N-氯代丁二酰亚胺。

表1 氯代试剂种类对氯代反应的影响

2.2 氯代试剂用量的影响

在氯代反应中,氯代试剂的用量直接影响反应的效果。按照上述合成工艺,调整氯代试剂的用量(即三氯异氰尿酸与α-乙酰基-γ-丁内酯的摩尔比),其它条件不变,实验结果见表2。当TCCAL∶ABL=0.3时,反应3h,仍有14.5%的原料未反应,延长反应时间至10h,仍有10.8%的原料,表明氯代试剂用量偏少时,原料无法完全反应。当TCCA∶ABL=0.34时,反应3h,产物含量达到98.8%,原料反应完全。摩尔比为0.4时,反应2.5h,产物含量达到98.9%,未出现明显的变化,且增加了成本及后处理的难度;摩尔比为0.45时,反应2h,产物含量为95.6%,且含有2.8%的二取代杂质。从实验结果可知,三氯异氰尿酸与α-乙酰基-γ-丁内酯的最佳摩尔比为0.34。

表2 氯代试剂用量对氯代反应的影响

2.3 反应溶剂的影响

反应溶剂是氯代反应的重要影响因素。其它反应条件不变,更换不同的溶剂,实验结果见表3。以甲醇为溶剂,反应3h,产物含量为84.6%,其中有一个较大的杂质约为13.6%,推测可能是内脂与甲醇发生了酯交换。以乙腈为溶剂,反应3h,有约5.5%的原料未反应,延长反应时间至10h,剩余原料为0.4%,但是产生了1.8%的二取代杂质。以四氢呋喃为溶剂,反应3h,有7.8%的原料未反应,产物含有2.6%的二取代杂质,产物含量仅有88.4%。以二氯甲烷为溶剂,反应3h,有0.3%的原料未反应,产物含量达到98.8%,但存在0.3%的二取代杂质。从实验结果可知,以二氯甲烷为溶剂时的反应效果最好。

表3 反应溶剂对氯代反应的影响

2.4 反应温度的影响

反应温度也是对氯代反应有影响的因素。调整反应温度,其它反应条件不变,实验结果见表4。温度为20~30℃时,反应3h,产物含量为98.8%;升高反应温度至30~40℃,反应2.5h,产物含量为98.9%;降低反应温度至10~20℃,反应3h,有3.1%的原料未反应,产物含量仅有95.2%,原因可能是温度降低后,反应速率变慢。继续反应2h,反应完全,产物含量达到98.6%。因此,最佳反应温度为20~30℃。

表4 反应温度对氯代反应的影响

3 结论

本文报道了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的绿色合成工艺。以廉价、安全、高效的三氯异氰尿酸为固体氯源,制备得到α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯,对新工艺进行了优化,得到了最优工艺条件。与传统的氯代试剂相比,三氯异氰尿酸的成本低廉,稳定性好,具有高效、低毒、操作安全方便、对设备无腐蚀、不污染环境等优点,是工业化大规模应用的理想选择。本制备工艺的反应速度快,选择性高,收率高,无酸性污染产生,副产物氰尿酸的回收简便易行,可以重新转化为三氯异氰尿酸,具有很好的原子经济性,符合绿色化学的发展趋势,具有较好的工业应用前景。

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