中药方内服治疗活动期或（和）中重度甲状腺相关眼病的Meta分析

张翠冰，颜莹，姜泓旭，赵玲

甲状腺 相关眼 病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）在毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease，GD）患者中有约40%的发病率[1]，严重情况下具有毁容性及致盲性。轻度、中重度和极重度（危及视力）患者分别占总体的约60%、30%、4%～8.6%[2]。轻度TAO 症状较轻，一般呈自限性，通常极少进展；极重度者需紧急处理，常应手术治疗；对于中重度患者，尚无具体治疗手段被证实可广泛改善疾病结局。糖皮质激素治疗是中重度患者的一线治疗手段，具有禁忌症较多、复发率高、副作用大等弊端。中药方内服具有综合调理、给药方式易于接受、价格低廉、易于坚持等优势，在改善病情、延缓疾病进展、提高生活质量等方面有一定效果。已发表的Meta 分析文献中并未有专门对中药方内服治疗TAO 具体分度或具体分期的研究。因此，本研究对中药方内服治疗活动期或（和）中重度TAO的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行Meta分析，评价此干预的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库自建库至2021年1月关于中药内服治疗活动期或（和）中重度TAO 的RCT 文献。使用主题词+自由词的检索方式，中文检索词为：“Graves 眼病”“格雷夫斯眼病”“甲状腺相关性眼病”“甲状腺相关眼病”“眼病，甲状腺相关”“浸润性突眼”“眼病，渗透性”；英文检索词 为：“Graves ophthalmopathy”“thyroid associated ophthalmopathy”“dysthyroid ophthalmopathy”“Graves orbitopathy” “infiltrative ophthalmopathy AND Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal drugs”。本研究的设计、实施和汇报均遵循“系统评价和荟萃分析优先报告条目”[3]（preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA）。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：RCT。（2）研究对象：符合本病Bartley 诊断标准以及活动期或（和）中重度的诊断[4]，不限年龄、性别、种族、治疗历史。眼眶计算机断层照相术（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被用于明确诊断并排除其他眶内病变。（3）干预措施：①对照组采用基础治疗或合并有免疫抑制治疗或合并有安慰剂，基础治疗[5]在下述范围内，a 戒烟；b 抗甲状腺药物口服；c 局部防护如物理遮挡、人工泪液滴眼、凝胶或眼药膏保护角膜等；d 高枕卧位。②治疗组采用基础治疗并内服中药方或在对照组基础上加服中药方，剂型不限。（4）结局指标：①眼球突出度；②临床活动度评分（clinical activity score，CAS）；③甲状腺相关眼病眼部病变分级（NOSPECS）；④不良事件。

1.3 排除标准

（1）重复发表的研究；（2）重复使用原始数据的研究；（3）资料信息不全（尝试联系研究者仍无法获取必要信息）的研究；（4）偏倚风险明显（Cochrane偏倚风险评分[6]仅为1分）的研究；（5）具有明显方法学异质性的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行。初筛：对检索所得文献根据标题、摘要进行筛选；复筛：对剩余文献进行全文阅读，进一步剔除不符合纳入标准的研究。对最终纳入的每篇文献进行数据提取，内容包括：（1）病情；（2）背景治疗；（3）干预措施；（4）总疗程；（5）纳入患者数；（6）结局指标。对分歧进行讨论、协商，遇无法解决的疑议，第3名研究者参与裁决。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 推荐的7 项风险偏倚评估条目[6]进行纳入文献偏倚风险的评估，“低风险”得1分，其余选项均不得分。评估过程由2 名研究者独立完成，对分歧进行讨论、协商，遇无法解决的疑议，第3名研究者参与裁决。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.4 软件进行统计分析。原始数据均为度量衡单位相同的二分类变量，采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）作为效应尺度，并计算95%可信区间（confidence interval，CI）。采用标准卡方检验（standard chi-square test）、I²检验评估研究间的异质性，以P>0.1，I²≤50%为可接受的异质性；当P＜0.1，I2＞50%时，进行敏感性分析以寻找异质性来源，进一步亚组分析。考虑研究间潜在的差异性和不确定性，采用随机效应模型（random-effects model，RE）以增强结论的稳健性。当P<0.05时，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共检索2,260 篇可能符合纳入标准的文献，初筛排除不符合纳入标准的2,184 篇文献，复筛进行全文阅读后，进一步剔除68篇不符合纳入要求的文献，最终研究纳入8[7-14]篇文献（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评估结果

纳入研究的基本特征如表所示（表1），偏倚风险评估结果如图所示（图2、图3）。纳入的8篇[7-14]文献均为RCT，共累计病例数470 例，排除脱落病例，最终纳入病例数为465 例。7 篇[7-10,12-14]汇报了随机方法（均为随机数字表法），其余1 篇[11]仅提到了随机字样，但未明确描述具体分组方法。有5 篇文献[7,9-10,13-14]偏倚风险评估评分为3 分，3 篇文献[8,11-12]评分为2分，表明整体文献质量中等偏下。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

表1 纳入文献的一般特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 突眼度 共纳入7项[7-9,11-14]研究，研究之间无明显异质性（P=0.71，I²=0%）。在相同基础治疗下，与仅接受糖皮质激素干预的对照组相比，在对照组基础上内服中药方的治疗组的突眼度降低，WMD=-1.28，95%CI（-1.57，-0.99），Z=8.75，P=0.000，差异有统计学意义（图4）。

图4 突眼度的Meta分析森林图

2.3.2 CAS 共纳入8项[7-14]研究，其中6项[7-9,11-14]研究的对照组使用糖皮质激素治疗，治疗组在对照组基础上加服中药方；1项[7]研究的对照组使用糖皮质激素治疗，治疗组仅内服中药方；1 项[10]研究设空白对照组，治疗组仅内服中药方。研究间的异质性较高（P=0.000，I²=87%）。在相同基础治疗下，与无中药方参与的对照组比较，使用中药方内服的治疗组CAS 降低，WMD=-1.01，95%CI（-1.49，-0.54），Z=4.16，P=0.000，差异有统计学意义。（图5）。

图5 临床活动性评分的Meta分析森林图

考虑到研究间在干预措施和疗程上存在明显差异，对接受免疫抑制治疗的7项研究[7-9,11-14]进行了亚组分析：总疗程为12 周或14 周的5 项[7-9,11,13]研究为亚组1；总疗程为6 个月的2 项[12,14]研究为亚组2。结果显示，（1）亚组1：异质性低（P=0.30，I²=18%），治疗组CAS 较对照组降低，WMD=-0.46，95%CI（-0.65，-0.26），Z=4.60，P=0.000，差异有统计学意义。（2）亚组2：无明显异质性（P=0.74，I²=0%），治疗组的CAS 降低亦优于对照组，WMD=-2.85，95%CI（-3.53，-2.17），Z=8.20，P=0.000，差异有统计学意义（图6）。

图6 临床活动性评分亚组分析的Meta分析森林图

2.3.3 NOSPECS 共纳入3 项[10-11,13]RCT，其中2 项[11,13]的对照组行糖皮质激素治疗，治疗组在对照组基础上内服中药方；1项[10]设空白对照，治疗组仅内服中药方。研究间异质性较小（P=0.27，I²=23%）。在相同基础治疗下，与对照组比较，治疗组NOSPECS 评级降低，WMD=-0.58，95%CI（-0.87，-0.30），Z=3.98，P=0.000，差异有统计学意义（图7）。

图7 甲状腺相关眼病眼部病变分级的Meta分析森林图

2.3.4 不良事件 3 项[8,11,13]研究对不良事件的发生情况进行了汇报，主要包括高血糖、高血压等非严重不良事件。从数量上粗测，中药方内服参与治疗组较对照组发生不良事件的次数较少，但由于总体样本量较小，未进行统计学分析（表2）。

表2 不良事件汇总表

3 讨论

本研究共纳入465例患者，包括活动期患者422例和中重度患者144例（活动期合并中重度患者50例）。在统一治疗背景下，中药方内服干预的治疗组相较于无中药方干预的对照组在眼球突出度、CAS 评分及NOSPECS评级的改善方面更具优势，安全性未见明显差异。本研究初步证明了中药方内服干预活动期或（和）中重度TAO 有效，提示此领域的临床原始研究值得投入。

现有的研究存在一定的局限性，首先是方法学质量局限性：（1）尽管充分的随机化对避免偏倚风险十分重要，仍有25%的研究未具体说明随机化手段。纳入研究中只有12.5%采用了安慰剂，中药组内服左归丸，对照组安慰剂只以辅料制丸[11]，未汇报气味、口味是否存在明显差异，也没有表明分配隐藏和对施治者、结局分析者的施盲情况。37.5%的研究未对结局资料的完整性进行汇报，对缺失数据的处理方式均为直接去除，未进行意向性分析等特殊处理。绝大部分研究未说明是否由经过良好培训或具有一定专业素养的固定人员，以清晰具体的测量方法进行数据获取，部分研究未说明测量的具体实施工具。（2）本病常呈双眼发病，若在研究中把符合纳入标准的单眼数作为样本量，则等于把同一患者的双眼数据作为2 个数据处理，忽视了同一患者2 只眼数据间的正相关性；而若每例患者只取1 只眼，则会遗漏另1 只眼的信息，同样可能导致结论的误差[15]。因此，对眼部数据的处理非常重要，需运用统计学工具对2 只眼数据的正相关性进行校正。而纳入研究对眼部数据的处理未具体说明，未见对双眼数据进行校正的汇报。

其他方面局限性：（1）纳入研究的样本量偏小，均未提及是否进行临床试验注册，未提及试验计划，该主题缺乏国外研究。（2）所有研究均在疗程结束后立即评估疗效，无后续随访报道，难以评估干预措施的长远疗效，不良事件缺乏规范记录统计。（3）87.5%的研究采取糖皮质激素作为干预措施，4 项为口服、2 项为静脉冲击、1 项为静脉冲击后口服。其中2 项遵循2008 年《中国甲状腺疾病指南》[5]进行口服给药，1 项研究遵循欧洲Graves 眼病专家组（European Group on Graves' Orbitopathy，EUGOGO）指南[16]进行静脉冲击给药，余4 项未说明给药依据，给药方式倾向于经验给药，研究间的给药方式、滴定方式欠缺规范性。（4）中医治疗疾病注重综合调理、强调形神合一，而非局限于局部病变。研究应加强对受试者生活质量、整体情况的评估，现研究间采用的量表差异较大，缺乏规范统一。

对于后续本主题临床原始研究，除规避前述局限性外，可加强关注中医药干预对糖皮质激素用量的影响。糖皮质激素的不良反应和副作用与剂量呈正相关，国内外指南均有明确剂量限制，在达到相近甚至更佳疗效的基础上减少糖皮质激素用量，是中医药干预活动期和中重度TAO 待发掘的优势所在。