影像组学在胰腺癌诊治中的应用进展

俞婕妤，边云，陆建平

影像组学概述及胰腺癌特征简介

1.影像组学概述

影像组学由荷兰学者Lambin等[1]在2012年首次提出，在传统医学图像的基础上衍生而来，通过大量自动化数据特征算法，自动或半自动提取医学图像的定量特征，分析筛选获得病变整体的信息[2]。影像组学在临床中的指导价值受到越来越广泛的重视，近年来在肺癌[3]、乳腺癌[4]等肿瘤中应用效果显著。与常规影像学局限于疾病的形态和解剖分析不同的是，影像组学侧重于将感兴趣区域的影像数据转化为具有高分辨率的特征空间数据，并开发相关决策支持工具。影像组学的方法步骤包括[5]：①影像数据获取及预处理；②感兴趣区域的标定；③特征的提取和选择；④相关预测模型的建立及优化。

2.胰腺癌特征简介

胰腺癌是当今最常见的高致死率恶性肿瘤之一，2020年世界癌症数据统计显示，胰腺癌的5年生存率仅为7%～8%，预计到2030年将成为第二大癌症相关致死原因[6]。尽管临床上20%的患者可以实施根治性手术切除，但大部分患者早期就会出现复发和转移，同时胰腺癌对于各类新辅助治疗的反应不佳，导致胰腺癌患者的预后更差[6-8]。因此挖掘胰腺癌深层次信息、改进诊疗方法是目前攻克胰腺癌的主要手段。

目前影像组学主要围绕胰腺癌的诊断和鉴别诊断、肿瘤分期分级、基因表型预测、疗效评估和预后预测等方面展开研究。

影像组学在胰腺癌诊治中的应用现状

1.影像组学在胰腺癌早期诊断和鉴别诊断中的应用

胰腺癌起病隐匿，侵袭性高，多数患者确诊时已处于晚期，因此失去根治机会，由此可见早期诊断和鉴别诊断至关重要。目前，CT、MRI和超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)在早期胰腺癌的诊断中各有优势和不足。CT的优势在于快捷、无创、空间分辨率高，是目前检出胰腺癌并进行分期的最常用影像学方法，诊断的准确度和敏感度分别为89%和90%[9]，但对于小于2 cm的胰腺癌的诊断敏感度只有50%～77%[10,11]。MRI的诊断准确度和敏感度与CT相当，但因软组织对比良好，对于小肿块及CT显示为等密度的肿块检出率更高[12]，但因相对低普及和高成本，一般不作为筛查手段[13]，只在三级教学医院和专科医院才列为常规检查手段。EUS的突出优势是兼具组织取样和细胞学评估，其诊断准确度和敏感度很高，同时对小于2 cm病变的检出率优于CT和MRI，其敏感度为94.4%[11]，并可进行局部的组织活检获得病理学依据，EUS的不足是有创、高度依赖操作者的经验，并需要仔细应对血管变异导致的出血等意外[14]。

Chu等[15]在一项190例胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)患者和190例健康志愿者的回顾性研究中，从CT图像中提取了40个影像特征进行分析，并基于这些影像特征采用随机森林分类器对正常胰腺和胰腺癌进行分类，总体准确度为99.2%(124/125)，曲线下面积(area under the curve，AUC)为99.9%，所有胰腺癌病例(60/60)均被正确分类。但与上述常规影像学技术相比，影像组学在小于2 cm的胰腺癌和早期胰腺癌的应用中尚缺少相关研究。

肿块型胰腺炎(mass focal pancreatitis，MFP)与胰腺癌在临床和影像上容易混淆，但诊治方法和预后截然不同，两者的鉴别诊断十分关键。一项研究比较了CT、MRI的鉴别诊断价值，结果显示CT的诊断敏感度为78.08%，特异度为76.60%，准确度为77.50%，阳性预测值(positive predictive value，PPV)为83.82%，阴性预测值(negative predictive value，NPV)为69.23%；MRI分别为87.67%、85.11%、86.67%、90.14%和81.63%[16]。Ren等[17]对30例肿块型胰腺炎和79例胰腺导管腺癌的动脉期和门脉期CT图像提取相关纹理特征，结果发现MFP的病灶范围大于PDAC(P=0.009)，囊性灶、胰管扩张、血管侵犯和胰腺左端门脉高压在PDAC中更为多见，而MFP的CT动脉期密度、动脉期和门脉期增强率均高于PDAC(P<0.05)。多因素分析结果显示CT动脉期密度和胰管穿透征是MFP的独立预测因素。基于纹理特征的动脉期、门脉期模型的诊断效能均优于传统CT征象模型，AUC分别为0.96、0.93和0.84；而且这3个模型的组合显示出最佳的诊断效能，AUC为0.98。而后的研究中，Ren等[18]发现GreyLevelNonuniformity_angle90_offset1、VoxelValueSum、HaraVariance和ClusterProminence_AllDirection_offset1_SD是4个最具有预测价值的组学参数，基于这4个参数建立的预测模型，其诊断敏感度为92.2%，特异度为94.2%，准确度为93.3%，PPV为92.2%、NPV为94.2%。Ren等建立的预测模型在诊断准确度和特异度等方面均优于此前研究所建立的模型。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)可表现为局灶型和弥漫型，局灶型AIP常呈肿块样病变，易与胰腺癌混淆，导致不必要的手术[19]。先前的报道提示常规影像学技术鉴别AIP与PDAC的价值有限，最近的一项研究表明MRI的诊断敏感度高于CT(分别为84% 和59%，P=0.02)，但两者的特异度相似(分别为97%和99%，P=0.18)[20]。在一项89例AIP患者和93例PDAC患者的回顾性研究中，Park等[21]提取了431个相关的影像组学特征，并采用随机森林算法来区分AIP与PDAC，准确度高达95.2%。

由此可见，影像组学对胰腺癌的诊断和鉴别诊断具有较高价值，明显提高了常规影像学的诊断效能，是常规影像学诊断的有力补充。

2.胰腺癌影像与病理相关性的研究

胰腺癌病理诊断主要有美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)提出的TNM分期、分化程度、手术切缘。然而，传统的影像学特征很难对病理结果进行准确的预测。随着影像组学的发展，有部分学者尝试采用影像组学对病理结果进行预测。

最近一项对PDAC的TNM分期、分期准确度的CT和MRI比较研究中，李斌等[22]纳入了符合标准的52例患者，其中43例患者接受肿瘤切除，9例予以姑息治疗(3例术前穿刺发现转移，6例术中发现转移)，对照手术病理分期后，发现CT评价T、N、M分期的准确度分别为97.7%、79.1%和100%,MRI分别为97.7%、76.7%和88.9%。对照病理分期，CT分期准确度为82.7%，MRI为76.9%，表明CT、MRI对于T、M分期准确度较高，而对于淋巴结分期诊断效能较差。这一结果与冯广龙等[23]探讨MSCT对胰腺癌术前分期、淋巴结转移价值的结果相似，MSCT增强扫描对胰腺癌T分期的整体准确度达85.1%，而对于淋巴结转移诊断的准确度、敏感度仅为62.1%和62.3%。在影像组学中也有相类似研究，Gao等[24]从121例经手术切除的PDAC患者的术前CT图像中获取影像组学特征，采用最大相关最小冗余算法和最小绝对收缩和选择算法(Least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)选择10个最优特征组成放射学评分(radiology score，Rad score)，联合胰腺实质萎缩、医生评估淋巴结有无转移建立一个回归预测模型，在训练集(n=121)和验证集(n=51)中的AUC分别为0.92和0.95，体现了潜在的优势。Kulkarni等[25]发现CT纹理参数中的标准差(P=0.026)和熵(P=0.031)与PDAC淋巴结转移相关，纹理参数得到的最佳AUC为0.70，获得的最佳敏感度和特异度分别为73%和72%。

Seo等[26]提出CT增强参数可用于术前PDAC组织学病理分级的预测和评估，发现胰腺癌的肿瘤/主动脉强化分数(Tumor-to-aortic enhancement fraction，TAF)在低、中、高分化的组别中存在显著差异(P=0.034)，低分化PDAC的TAF中位数(0.1011)显著低于分化良好的PDAC(0.1941)。在Dunet等[27]的研究中发现最小表观扩散系数(minimum apparent diffusion coeffient，ADCmin)与肿瘤分级呈负相关(ρ=-0.40，P=0.0015)。另有影像组学相关研究用于预测PDAC的病理学分级，Kulkarni等[25]发现CT纹理中的峰度与组织学分级密切相关(P=0.031)，同时该纹理对于分级预测的敏感度为55%，特异度为83%，AUC为0.68。

目前，常规影像学对于肿瘤可切除性的评估主要基于胰周主要血管是否受侵、受侵范围及程度[28]。最近的一项荟萃分析显示CT评价血管侵犯的敏感度和特异度分别为63%和92%，低于EUS的敏感度和特异度(分别为72%和89%)[29]。同样，临床中发现有部分患者尽管术前影像学诊断可切除，但在术中被发现不可切除，提示根据肿瘤与血管的接触程度预测胰腺癌的可切除性存在一定缺陷[30,31]。一项荟萃分析结果表明CT预测肿瘤可切除性的sPPV为81%[31]，进一步验证了常规影像学评估肿瘤可切除性存在的局限。与此同时，胰周血管受侵状态也与手术切缘密切相关，在一项108例胰腺癌患者的术前CT扫描的回顾性研究中，Cassinotto等[32]发现肿瘤大小和肿瘤位置是预测切缘状态的独立因素，其联合建立的CT评分对预测切缘状态显示出了一定的价值(AUC=0.82，敏感度=79%，特异度=76%)。此外，Kulkarni等[25]提出胰腺癌的切缘状态与灰度共生矩阵(P=0.012)和差异度相关(P=0.003)，纹理参数得到的最佳AUC为0.65，最佳敏感度和特异度分别为63%和66%。在一项181例PDAC患者的研究中，Bian等[33]提取了1029个CT门静脉期的影像特征，采用Lasso算法提取最佳特征后建立门静脉期Rad score，多变量回归分析结果显示门静脉Rad score与肠系膜上静脉切缘状态显著相关(OR=4.63，95%CI=2.19～9.76；P<0.0001)，同时门静脉Rad score显示出较高的准确度(AUC=0.750)。

3.胰腺癌新辅助治疗反应的评价

目前的研究表明，胰腺癌新辅助治疗能让边界可切除和进展期胰腺癌患者获益[34-36]。甚至NCCN指南提出对具有高危因素的可切除患者，术前也需进行新辅助治疗[37]，新辅助治疗似乎将成为胰腺癌综合治疗新模式的一部分。

当今临床应用最广泛的新辅助治疗反应的评估方法是实体瘤反应评估标准1.1(RECIST 1.1)[38,39]。然而，有研究提出该标准对胰腺癌治疗反应的评估存在局限性[40,41]，常规CT图像上肿瘤密度的改变、肿瘤-血管接触的范围变化等，是否能精确评估新辅助治疗的效果存在争议[40-43]。有研究发现CT评价新辅助治疗后患者R0切除的准确度(治疗后与治疗前的比较，分别为58%和83%，P=0.039)、预测不可切除能力(分别为52% 和88%)、T分期评价的准确度(分别为39%和78%，P=0.002)均有所降低[44]，主要原因是CT高估了新辅助治疗后肿瘤-血管接触程度和肿瘤大小。相关研究表明新辅助治疗后评估效能不理想可能与胰腺癌中丰富的纤维基质有关[40]；当化放疗有效时，肿瘤细胞一部分消失，但内部纤维基质的持续存在，使其在影像学上的病灶形态变化微乎其微。同时在治疗过程中也会引起组织局部的水肿或炎症变化，反而出现病灶增大，这些病理变化都限制了CT对于新辅助治疗后的反应和切缘的评估能力[41,45,46]。Borhani等[47]研究了CT纹理特征评估胰腺癌的组织病理学变化的能力，发现中等水平过滤的偏度和峰度变化与生化反应显著相关(P<0.01)，多因素分析结果表明正像素均值(mean of positive pixels，MPP)较高的患者可能具有良好的组织学反应(优势比=1.06，95%置信区间=1.002～1.12)。Nasief等[48]回顾分析了90例胰腺癌患者在治疗时间内的CT图像和相应的病理反应，提取了相关影像学特征并计算这些特征的变化(delta-radiomic features，DRFs)，采用线性回归模型分析DRFs与病理反应之间的关联性，结果发现基于正态化熵/标准差(normalized-entropy-to-standard-deviation-difference，NESTD)、峰度和粗糙度的组合能够最好地区分治疗反应佳与反应差的患者(AUC=0.94)，但结论仍需更大样本数据的进一步验证研究。

4.胰腺癌基因表达的预测

2007年Segal等[49]采用28个影像组学特征对116个基因模块包括的6732个差异表达的肿瘤基因进行编码，重建出78%的肿瘤基因，此项研究成为影像基因组学的核心和雏形。目前已有报道影像组学在预测肺癌基因表型方面具有良好的应用[50,51]。然而，在胰腺癌中相关研究甚少。Attiyeh等[52]分别提取不同的影像特征对SMAD4状态(“完好”和“丢失”)、改变的基因数量(“≤4个”和“≥4个”)和基质成分的含量(“≤50%”和“≥50%”)进行显著相关性分析，应用多维尺度变换(Multidimensional Scaling，MDS)可视化地显示各组内部亚组之间的影像特征的差异，结果显示相关的影像特征可以初步预测PDAC中SMAD4的状态，基因数量和基质成分的含量变化，其中基质含量的预测模型的R2为0.731。此外，Attiyeh等[52]还发现突变基因含量是总生存期(Overall Survival，OS)唯一显著预测因子(P=0.016)，突变的数量和基质含量都是无复发生存率(Relapse-Free Survival,RFS)的预测因素(P<0.001,P=0.034)。Kaissis等[53]将207例PDAC患者分为间质型和非间质型，从他们影像学图像中提取1474个影像组学特征，建立的随机森林模型对两类PDAC诊断的敏感度、特异度和AUC分别为0.84±0.05、0.92±0.01和0.93±0.01。

这些研究为胰腺癌精准化治疗奠定了一定基础，并有望在未来提出胰腺癌的影像组学分型。

5.影像组学对胰腺癌的生存与预后评估

Hwang等[54]回顾研究了136例手术切除的PDAC患者的术前CT特征和相关临床信息，建立了回归模型并可视化为诺谟图，预测模型包括临床症状、糖类抗原19-9(CA19-9)和4种相关的影像学特征(坏死、静脉侵犯、转移性淋巴结、合并胰腺炎或假性囊肿)。该诺谟图对于无病生存期(disease free survival，DFS)和OS的预测能力AUC仅为0.6496和0.6746。而Xie等[55]建立的影像组学诺谟图对PDAC的DFS和OS具有较好鉴别力,AUC分别为0.742和0.762。Sandrasegaran等[56]在探讨CT纹理对不可切除的PDAC预后的价值时，发现CT纹理参数(MPP、均值、峰度、熵度、偏度)与OS和DFS相关，当MPP>31.625及峰度>0.565时其OS明显降低(P=0.036、0.028)。然而肿瘤转移是影响不可切除胰腺癌患者总生存率最重要的因素，COX比例风险回归模型显示是否有转移与OS(P=0.003～0.05)和DFS(P=0.001～0.04)显著相关。这一结果和Cheng等[57]的CT纹理与总生存期和无进展生存相关性研究结果相似，建立的多变量COX模型显示肿瘤大小、肿瘤标准偏差(危险比=0.942)、偏度(危险比=0.407)、平均灰度强度与患者的DFS显著相关。同时有研究提示CA19-9可评估PDAC患者的生存预后，并建议将CA19-9与目前的影像组学模型联合使用可以达到最佳预测效果[58]。

影像组学的挑战及展望

胰腺和肿瘤的自动分割：胰腺癌常呈浸润性生长，边界显示欠清，同时胰腺与邻近组织关系密切且其解剖多变，精准分割的难度较大，目前临床上多采用手动或半自动的分割方法，降低了基于大小、形态和边界等特征的稳定性。深度学习方法进行医学图像器官分割已有广泛的研究并取得了初步成果，但目前仍面临图像训练样本量少、网络构建缺乏创新等问题，未来需要算法优化的进一步探索、医学与计算机领域的进一步密切合作，共同开发精准医学分割网络[59]。

图像获取及标准化问题：不同设备厂商不同检查设备在图像获取、算法重建、参数设置方面存在较大的差异，获得的图像质量参差不齐，同时在对比剂剂量和流率、扫描层厚、脉冲序列等方面的不同也会导致图像质量不一[60]。此外，图像采集分割、感兴趣区勾画、组学特征提取均缺乏统一的标准，使得不同机构间相似研究的结果不一，其研究结果的可重复性较低，医疗组织机构对于各种类型的检查方式和图像处理并无指南或共识，进而导致获得相同或相似参数的大影像数据库十分困难。

扩大样本量和多中心验证问题：现有的影像组学研究大多是单一中心的小样本研究，其结论缺乏广泛的验证。影像组学进一步的发展必须经过多中心、大样本、随机对照临床实验的反复检验和实践，才可以精准、有效地指导临床实践。同时，如上提及由于检查方法、图像处理、特征提取缺乏统一标准，有待于多中心不同机构之间的协调和交流，并建立不断优化的各类肿瘤影像检查及组学评价的体系及标准。

综上所述，影像组学正在尝试应用于胰腺癌的诊断、鉴别诊断、分子分型、疗效评价、病理结果和预后的预测；也有诸多研究将影像特征与特定基因的表达联系起来用于分析肿瘤内基因的表达或突变，并进一步认识肿瘤微环境的特征，形成“影像基因组学”；同时影像组学和免疫标志物的相关研究也将进一步为未来肿瘤免疫治疗的选择奠定科学基础。展望未来，需要将影像组学与基因组学、蛋白质组学和分子标志物结合进一步研究，推进胰腺癌的精准医疗，突破诊治困境，造福患者。