N6-甲基腺嘌呤甲基化在人类恶性肿瘤中的研究进展

赵学辉，孙亚男

(哈尔滨医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科，哈尔滨 150086)

据全球癌症统计，2020年约有1 930万新发癌症病例和近1 000万癌症死亡病例，预计2040年，全球新发癌症病例将达2 840万，较2020年增加47%[1]。在全世界范围内，癌症均是导致死亡的主要原因之一，也是提高预期寿命的重要障碍。因此，迫切需要更好地掌握恶性肿瘤的分子发病机制以开发出早期检测肿瘤的标志物和新的关键基因靶标。表观遗传学与肿瘤的发生发展密切相关[2]，转录后修饰作为多种生理过程和疾病进展的重要调控因子，越来越受到生命科学研究的重视，其中甲基化是当前研究的热点，且RNA甲基化修饰已成为表观遗传学研究的新方向。RNA的甲基化修饰广泛存在于各种类型的RNA中，截至2017年，在生物体内已经发现了170余种RNA转录后修饰[3]。这些修饰包括N7-甲基鸟嘌呤、N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)、N5-甲基胞嘧啶、N1-甲基腺嘌呤和2′-O-甲基化修饰。其中，m6A的修饰约占信使RNA(messenger RNA，mRNA)修饰的80%，是最为丰富的mRNA修饰。现就m6A甲基化在人类恶性肿瘤中的研究进展予以综述。

1 m6A的概述

1.1m6A的发现及分布 作为mRNA上最丰富的甲基化修饰，m6A是发生在碱基第6位N原子上的甲基化，是通过m6A甲基转移酶使S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到腺嘌呤上，是真核生物中最常见的转录后修饰，大量存在于mRNA和长链非编码RNA中，广泛发现于真核生物(如酵母、植物、苍蝇、哺乳动物[4])和原核生物[5](如细菌、支原体和病毒)中。20世纪70年代，Desrosiers等[6]在肝癌细胞中第一次发现m6A修饰，因其并没有改变原有碱基序列，同时缺乏有效检测手段，故未对m6A的功能和性质进行深入研究。2012年，Meyer等[7]应用m6A RNA甲基化免疫沉淀测序方法发现了m6A的具体分布情况，即主要分布在mRNA的3′非翻译区、终止密码子的编码序列和长链内部外显子区[8]。随着甲基转移酶、去甲基化酶和甲基结合蛋白酶类陆续发现，研究者逐渐认识到m6A是动态的可逆性修饰，且高度保守[9]，这些酶被何川教授形象地称为“书写”“擦除”和“读取”蛋白[10]，所以m6A修饰方式也可分为甲基化、去甲基化和结合形成甲基位点3种[11]。

1.2m6A甲基转移酶 甲基转移酶类是一种多成分复合物。1994年，Bokar等[12]发现了甲基转移酶样蛋白(methyltransferase like protein，METTL)3和METTL14,并证明METTL3是m6A甲基转移酶复合物的主要活性成分，可与METTL14形成稳定复合物。此外，肾母细胞瘤1-相关蛋白(Wilms tumor 1-associating protein，WTAP)也是m6A甲基转移酶复合物重要成分。WTAP与METTL3-METTL14共同定位于核散斑处，形成m6A主要“书写”蛋白复合物核心，并通过甲基转移酶复合物进行转录安装。现已发现甲基转移酶复合物由METTL3催化亚基和辅助亚基组成，辅助亚基包括METTL14、WTAP、Vir样m6A甲基转移酶相关蛋白(Vir like m6A methyltransferase associated protein，VIRMA)、RNA结合基序蛋白15和CCCH型锌指蛋白13(zinc finger CCCH domain-containing protein 13，ZC3H13)等[13]。其中，METTL3与METTL14形成稳定复合物，并在底物识别中起关键作用[14]；WTAP保证METTL3-METTL14异二聚体在核斑点上定位，并促进其催化活性[15]；RNA结合基序蛋白15B与m6A甲基化复合物结合并将其招募到RNA特定位点上[16]；ZC3H13将WTAP连接到RNA结合因子Nito上[17]；KIAA1429也被称为VIRMA，在已知的“书写”蛋白中，KIAA1429缺失导致的m6A甲基化减少最明显[18]；HAKAI也是甲基转移酶复合物重要组成部分[19]。截至目前，m6A甲基转移酶的核心成分为METTL3-METTL14-WTAP-VIRMA-HAKAI-ZC3H13[20]。

1.3m6A去甲基化酶 2007年，Gerken等[21]发现脂肪量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein，FTO)可将单链DNA上3-甲基胸腺嘧啶去甲基化，表现出脱甲基作用。由于FTO可导致肥胖及脂肪堆积[22]，因而猜测FTO可能是通过脱甲基作用调节能量代谢相关基因表达，最终导致肥胖。2011年，Jia等[23]发现FTO主要作用于含有m6A的RNA，证实RNA中m6A是FTO的真正作用底物，且FTO可能通过mRNA上的m6A去甲基化参与mRNA加工过程。α-酮戊二酸依赖性双加氧酶alkB同源物5(α-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homologue 5，ALKBH5)是第2个被发现的m6A去甲基化酶，其于2003年被鉴定出来，但直到2012年才确定其去甲基化功能[24]，并发现mRNA中m6A是ALKBH5的主要反应底物。ALKBH5和FTO的发现，说明m6A甲基化过程是可逆的，是通过“书写”和“擦除”蛋白动态调控的，这两种目前已知的去甲基化酶在不同组织中表达具有差异性，FTO高度表达于大脑和肌肉[21]，ALKBH5高度表达于睾丸和肺[24]，同时m6A的甲基化修饰广泛存在于人体各个组织中。由此推测，除FTO和ALKBH5外，生物体内还极可能存在其他未知m6A去甲基化酶，但尚需进一步深入研究。

1.4m6A甲基结合蛋白酶 m6A除通过甲基转移酶和去甲基化酶进行甲基的添加与去除，还需要特定蛋白质与之结合并执行生物学功能。有学者应用RNA亲和层析法发现了m6A甲基结合蛋白，其属于YT521-B同源结构域蛋白家族(YT521-B homology domain-containing protein family，YTHDF)，包括3种亚型：YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3[8]。其中，YTHDF1通过起始因子增强mRNA翻译和蛋白质合成[25]；YTHDF2通过选择性结合m6A修饰的mRNA诱导转录本降解[26]；YTHDF3可分别与YTHDF1、YTHDF2相互作用增强其功能[27]。另外，胰岛素样生长因子2信使RNA结合蛋白能与m6A结合并发挥阅读功能，增强RNA稳定性[28]。真核翻译起始因子3能够促进帽端翻译[29]。人异质性胞核核糖核酸蛋白A2B1介导靶RNA选择性剪接[30]，而人异质性胞核核糖核酸蛋白C与前体信使RNA加工[31]。

2 m6A甲基化修饰与恶性肿瘤

m6A甲基化修饰在RNA中以甲基转移酶、去甲基化酶和甲基结合蛋白酶的方式出现。随着研究的深入，m6A甲基化修饰在人类多种恶性肿瘤中均有发现，通过查阅国内外文献，到目前为止共发现19种与人类恶性肿瘤相关的m6A甲基化修饰，现分别介绍如下。

2.1急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia，AML) AML是最常见、最致命的造血系统恶性肿瘤之一，预后极差，在标准化化疗中，只有35%～40%较年轻(年龄<60岁)患者和5%～15%的老年(年龄≥60岁)患者在5年内存活[32]。FTO作为m6A的去甲基化酶，在AML中起重要致癌作用[33]，其通过增强白血病致癌基因表达，降低mRNA转录本中m6A水平调控目标基因表达，从而抑制全反式视黄酸诱导的AML细胞分化[34]，表明FTO可促进AML发生并对其发病机制及靶向药物研发提供新的认识和视角。Isaia等[35]研究发现，METTL3/METTL14甲基转移酶复合物过表达于AML细胞中，在AML中起致癌作用并维持白血病状态，因此可将METTL3/METTL14作为治疗AML的新靶标。上述研究结果表明，AML甲基化修饰的研究重点为甲基转移酶METTL3、METTL14和去甲基化酶FTO。

2.2膀胱癌 膀胱癌是泌尿系统常见的肿瘤之一，2020年全球约有57.3万新发病例，21.3万人死亡[1]。近年来，尽管在膀胱癌病理诊断和临床治疗方面取得了一定进展，但其高异质性、高复发率及有限治疗方法使其发病率和死亡率仍不容乐观[36]。因此，亟须根据肿瘤的发生分子机制制订新的治疗策略。研究显示，METTL3和ALKBH5通过调节膀胱癌细胞中整合素α6的蛋白表达水平来影响细胞黏附，从而影响膀胱癌进展和预后[37]。整合素α6是METTL3或ALKBH5通过m6A修饰调控的关键下游分子，通过抑制整合素α6可减少膀胱癌细胞生长和扩散，表明整合素α6过表达可促进膀胱癌转移和侵袭[37]。有研究表明，METTL3可以通过AFF4(AF4/FMR2 family member 4)/核因子κB/多功能转录因子蛋白c-Myc信号通路促进膀胱癌进展[38]。另外，有研究者通过m6A RNA甲基化免疫共沉淀测序筛选功能确定了METTL3/m6A/含CUB结构域蛋白1轴在诱导膀胱癌发生和转移中的作用[39]。以上研究表明，膀胱癌表观遗传领域研究进展较快，是研究者们关注的重点。

2.3乳腺癌 乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，随着新诊疗技术的发展和进步，确诊为乳腺癌患者的5年生存率已达90%，但对于被诊断为晚期的乳腺癌患者，5年生存率仍不到30%[1]。因此研究转录后的调控可以更好地了解乳腺癌进展分子机制，为乳腺癌在分子水平的诊疗提供更全面的支持。Niu等[40]首次检测到m6A对乳腺癌基因修饰，并证实FTO在肿瘤中上调，其通过表观遗传下调B细胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3，极大地促进了乳腺癌的增殖和转移，B细胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3作为肿瘤抑制剂，抑制了肿瘤的生长和转移，因此FTO可能作为乳腺癌治疗的潜在目标。在乳腺癌细胞中，m6A甲基转移酶(METTL3、METTL14和WTAP)表达明显减少，与癌症进展和不良生存率密切相关[41]，这可能作为乳腺癌新的肿瘤标志物来评估肿瘤的进展。有研究表明，锌指蛋白217促进了乳腺癌进展，并阐述ALKBH5和锌指蛋白217共同介导了m6A修饰，从而导致mRNA的含量及稳定性改变[42]，这为基于m6A甲基化修饰的乳腺癌研究带来了新思路。

2.4结直肠癌(colorectal cancer，CRC) 2020年，CRC全球死亡病例达91.6万，死亡率居全球第二[1]。尽管诊疗技术不断改提高，但其5年生存率仍不容乐观，因此有必要进一步研究CRC的分子发病机制。有研究显示，YTHDF1在CRC致瘤性中发挥重要作用，敲除YTHDF1可以抑制Wnt/β联蛋白信号通路活性，表明YTHDF1调节CRC致瘤性是通过Wnt/β联蛋白途径实现的[43]；此外，YTHDF1可以通过选择性识别和促进mRNA的核糖体装载而控制效应蛋白翻译[25]，这一发现提示YTHDF1可以调控CRC进展，可能为CRC的治疗提供潜在靶点。另有研究证实，癌基因c-Myc可以激活YTHDF1基因表达，这表明c-Myc与YTHDF1存在相关性并起作用，也说明YTHDF1的表观遗传学调控机制在CRC进展中起重要作用[44]。上述研究成果为该领域的研究者提供了新思路和启发。

2.5子宫内膜癌 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信号通路在多种生物学过程中发挥重要作用，其功能失调可能导致肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病的发生[45]。近年研究发现，m6A甲基化可以调控Akt通路，从而控制子宫内膜癌进展[46]，该机制可能导致大部分子宫内膜肿瘤。值得注意的是，约70%肿瘤样本中METTL3表达减少或METTL14功能突变缺失，导致m6A甲基化水平降低，从而使子宫内膜癌的发病率升高[47]。综上可知，m6A甲基化水平降低促进了子宫内膜肿瘤发生，但目前有关m6A甲基化与子宫内膜癌的研究较少，今后需进一步研究。

2.6肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) ICC是原发性肝癌中的第二大恶性类型，起源于胆管上皮细胞或肝管道，发病率高，预后极差[48]。长期以来，FTO被认为是肿瘤的致癌基因[34]。但近年研究发现FTO下调与ICC肿瘤标志物糖类抗原19-9相关，提示FTO的表达水平与ICC进展呈负相关，即FTO在ICC中起抑癌作用；同时在生化分析中，FTO高表达可显著协同顺铂诱导ICC细胞凋亡，表明FTO可能调控ICC进展[49]。然而，FTO如何调控ICC进展的作用机制有待进一步研究，这为ICC的诊疗研究提供了新视角和方向。

2.7胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM) GBM因恶性进展快和复发率高成为最致命的原发性脑肿瘤[50]。有文献报道，ALKBH5和FTO对GBM具有致瘤性[51]，m6A修饰可影响胶质母细胞瘤干细胞(glioblastoma stem cell，GSC)的多个方面，包括GSC增长、自我更新和肿瘤生成，说明m6A修饰可能通过抑制肿瘤生成而应用于GBM的治疗[52]。另有研究指出，抑制ALKBH5可以阻碍GSC分化，而叉头框蛋白M1是介导ALKBH5依赖性GSC增殖的关键成分[53]，其是G1/S期、G2/M期过渡和M期进展所需的关键细胞周期分子，叉头框蛋白M1在GBM中过表达，提示GBM患者生存率差[54]，这为GBM治疗策略提供了新思路。

2.8肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) HCC是医学界面临的最大挑战之一，虽然其治疗方式(手术、放疗和化疗等)有了巨大进展，但术后复发率高、5年生存率低仍是迫切需要解决的问题，其预后不良主要因肿瘤细胞播散和静脉侵犯，尤其是门静脉[55]。因此，研究HCC的侵袭和转移机制具有重要意义。既往文献报道，YTHDF1过表达与HCC的不良预后相关，METTL14具有抑制HCC转移的潜能，KIAA1429的降低显著抑制了HCC的增殖[56]。另有研究发现，KIAA1429在HCC中的致瘤性是通过DNA结合抑制因子2甲基化完成，DNA结合抑制因子2是视网膜母细胞瘤家族中转录因子和蛋白的主要负性拮抗剂[57]，表明KIAA1429可能是HCC潜在的诊断和治疗靶点[58]。且有研究发现，METTL3和YTHDF1同时过表达患者预后最差[59]，这为HCC诊疗提供了新的思路与方向。

2.9肺癌 肺癌是全球最常见的癌症。2020年，全球肺癌新发病例220.7万，死亡病例179.6万，是癌症死亡的主要原因(占癌症死亡总数的18.0%)，而5年生存率仍低于20%[1]。因此，寻找新的肿瘤标志物和创新治疗理念迫在眉睫，目前关于m6A甲基化修饰在肺癌中作用的研究成果有限。通过癌症基因组图谱数据库，首先确定了FTO可作为肺鳞状细胞癌的预后因子，FTO的过表达促进了肿瘤恶性进展[60]。有文献报道，METTL3在非小细胞肺癌中起重要作用，METLL3激活了癌基因的致瘤性，说明过表达METTL3可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭[47]。Du等[61]报道，METTL3在非小细胞肺癌组织中的表达高于癌旁组织，并与微RNA(microRNA，miRNA/miR)-33a呈正相关，说明miR-33a能够在mRNA和蛋白水平上减少METTL3的表达，揭示了miRNA调控的新机制。综上，肺癌的m6A甲基化修饰研究重点在于METTL3、METTL14和FTO，是研究者关注的焦点。

2.10胰腺癌 2020年，胰腺癌新发病例49.6万，死亡病例46.6万，与其他恶性肿瘤相比，胰腺癌的5年生存率最低，仅为9%[1]。由于胰腺癌患者确诊时绝大部分为中晚期阶段，已失去了最佳手术机会[62]，因此，进一步探索关于胰腺癌发病分子机制、早期诊断肿瘤标志物和治疗方法非常必要。近年一项研究阐述了METTL3在肿瘤细胞中的表达水平明显高于癌旁组织，预示METTL3可能参与了胰腺肿瘤的发生和发展，它可能成为胰腺癌一种具有前景的标志物或治疗靶点[63]。另有研究发现，ALKBH5在胰腺癌中下调，这揭示ALKBH5可能通过去甲基化作用抑制胰腺癌进展，可能为胰腺癌潜在的治疗靶点提供新思路[64]。

2.11宫颈鳞状细胞癌(cervical squamous cell carcinoma，CSCC) CSCC是世界上最常见的女性恶性肿瘤之一，其死亡率在女性恶性肿瘤中居第二位[1]。当前研究发现，CSCC细胞中的m6A甲基化水平明显降低，该研究通过敲除FTO和ALKBH5或过表达METTL3和METTL14提高m6A甲基化水平，可以抑制CSCC细胞的增殖，因此提高m6A甲基化水平可能抑制CSCC发生[65]。另有研究指出，与正常体细胞相比，CSCC细胞中的FTO水平升高，而FTO通过促进β联蛋白的表达减少mRNA的转录，进而促进CSCC的发生和进展[66]。综上可知，m6A水平的高低与宫颈癌的发生密切相关，m6A甲基化位点可能是宫颈癌治疗的潜在靶点，目前该领域相关研究不多，可能会成为新的研究热点。

2.12胃癌 胃癌是世界第五大常见恶性肿瘤，是肿瘤中导致死亡的第三大原因[1]。目前，胃癌中关于m6A甲基化修饰研究不多。有研究揭示了METTL3在胃癌中的致瘤作用，而该研究通过关注Akt信号通路发现，METTL3下调可导致Akt信号通路失活，从而抑制胃癌细胞迁移和侵袭[67]，因此预测METTL3可能是治疗胃癌有前景的靶点。虽然目前关于胃恶性肿瘤的甲基化修饰方面的研究不多，但因其肿瘤的高发病率和致死率一定会引起研究者的关注。

2.13肾细胞癌 在全球恶性肿瘤的发病率中，肾细胞癌居男性第9位、居女性第14位[68]。因此，探究肾细胞癌的发生分子机制和靶向治疗具有重要意义。既往研究证实，磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路在细胞生长、增殖和生存等方面起重要作用[69]。有研究显示，METTL3可调控磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，其可能作为肿瘤抑制因子，在疾病的发生和发展中起作用，并可能成为肾细胞癌患者新的肿瘤标志物[70]。另有研究发现，METTL14可以抑制ATP受体或嘌呤能受体，METTL14提高了前体mRNA的剪接水平[71]，这为后续研究提供了新方向。

2.14骨肉瘤 骨肉瘤是最常见、最具侵袭性的原发性恶性骨肿瘤之一，主要发生于儿童和青少年骨骼快速生长阶段。目前该病治疗手段单一，效果差，预后不良。当前的主要治疗方法为放化疗，其中化疗因副作用和耐药性明显而受到限制[72]。骨肉瘤潜在的分子发病机制目前尚未被充分阐明。近年有研究探讨了METTL3在骨肉瘤进展中的作用，在骨肉瘤组织中，METTL3介导的m6A RNA甲基化水平上调，其能降低淋巴增强结合因子1水平并抑制Wnt/β联蛋白信号通路活性，表明METTL3促进骨肉瘤进展是通过调节淋巴增强结合因子1水平和激活Wnt/β联蛋白信号通路实现[73-74]。这为骨肉瘤的治疗和诊断提供了新的治疗策略和生物靶点。

2.15睾丸生殖细胞肿瘤(testicular germ cell tumors，TGCTs) 根据世界卫生组织最新的分类，95%以上睾丸肿瘤来源于生殖细胞，并最终形成TGCTs[75]。因肿瘤的生物学和临床异质性可能与不同表观遗传背景有关，所以应重视表观遗传学的转录组学方面的研究，这为发现新的肿瘤标志物提供了可能。当前关于m6A甲基化修饰与TGCTs的研究较少，Lobo等[76]通过对癌症基因组图谱数据库进行筛选分析发现，VIRMA和YTHDF3对TGCTs具有致瘤性；免疫组织化学结果显示，VIRMA的高表达与m6A水平之间存在直接联系，表明m6A丰度的变化可能由VIRMA上调引起。因此推测，VIRMA和YTHDF3组成的联合分析可能提高TGCTs诊断的敏感性和特异性，有望成为有前景的肿瘤标志物。

2.16前列腺癌(prostate cancer，PCa) PCa是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一[77]，然而PCa的分子发病机制尚未充分阐明，因此有必要对调控PCa进展的分子机制进行更深入的研究。研究发现，YTHDF2在PCa细胞中上调，而下调YTHDF2可显著抑制PCa细胞增殖和迁移；miR-493-3p被认为是YTHDF2抑制PCa细胞增殖的上游因子，miR-493-3p是从DLK1-DIO3基因组区域转录的miRNA，该研究首次对YTHDF2在PCa中的表达模式及机制进行阐述，这可能为PCa的潜在治疗靶点提供新视角[78]。另外，有研究阐述了METTL3在PCa中的作用，该研究发现METTL3在PCa细胞中的表达上调，表明METTL3是PCa的致瘤因素[79]。

2.17恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM) MM在分子、细胞和机体水平的发病机制现已阐明[80]，其中在表观遗传学方面，如DNA甲基化、miRNA和其他非编码RNA的甲基化均在MM中发挥重要作用[81]。近年研究发现，FTO在MM的发病过程中起重要作用，FTO在MM中含量增加并增强MM细胞的增殖和侵袭能力；同时，该研究还发现YTHDF2对MM具有肿瘤抑制作用[82]。另有研究发现，三联组氨酸核苷酸结合蛋白2可作为肿瘤抑制因子，其翻译过程受到m6A甲基化调控，从而导致眼部MM的发生，该研究阐述了三联组氨酸核苷酸结合蛋白2的m6A修饰是被YTHDF1识别的[83]，因此为MM的诊疗提供了新的参考视角。

2.18卵巢癌 卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，虽然发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌，但在妇科恶性肿瘤中卵巢癌死亡率最高[84]。因此，寻找其早诊断、早治疗肿瘤标志物具有重要临床意义。当前有研究探讨了METTL3在卵巢癌中的作用及其机制，发现METTL3通过上调受体酪氨酸激酶促进上皮-间充质转化，从而在卵巢癌的发生和(或)侵袭性中起重要致癌作用，因此METTL3可能成为卵巢癌新的早期诊断和(或)治疗的靶点[85]。目前该领域研究极少，有望成为关注热点。

2.19头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) HNSCC是全球第六大恶性肿瘤，2020年全球约有87.8万新发病例和44.5万死亡病例[1]。虽然其治疗方式有了很大的改善，但HNSCC的5年生存率仍很低(为40%～50%)[86]，因此早诊断是其治疗成功的关键。在鼻咽癌表观遗传学研究中，Zhang等[87]、Liu等[88]认为，METTL3是鼻咽癌致癌基因；Lu等[89]、Lai等[90]、Dai等[91]认为，METTL3是鼻咽癌抑癌基因。因此，METTL3在鼻咽癌中是致瘤因素还是抑癌基因仍存在争论，这有助于发现鼻咽癌新的治疗靶点，从而为鼻咽癌的临床治疗提供新策略。口腔鳞状细胞癌是HNSCC中发病率较高的恶性肿瘤，近年Liu等[92]证实，METTL3可促进肿瘤细胞的增殖和迁移；Huang等[93]认为，人异质性胞核核糖核酸蛋白C促进了口腔鳞状细胞癌的侵袭。在HNSCC中，下咽鳞状细胞癌预后最差，近年一项研究证实了YTHDF1在下咽鳞状细胞癌中的致癌作用[94]。喉鳞状细胞癌在头颈部肿瘤中死亡率最高，Wang等[95]证实了RNA结合蛋白15和胰岛素样生长因子2信使RNA结合蛋白3是喉鳞状细胞癌的致瘤因素。在HNSCC中，m6A甲基化修饰功能已逐渐被揭示，深度研究可能为表观遗传调控模式提供新见解。

3 小结与展望

m6A甲基化修饰在人类各种类型的恶性肿瘤中发挥重要作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、HNSCC等19种与人类相关的恶性肿瘤。其中，一些m6A甲基化修饰在不同类型恶性肿瘤中可能产生相似作用，而有些m6A甲基化修饰在同种恶性肿瘤中却产生不同作用。例如，FTO在AML和GBM中发挥致癌作用，ALKBH5在GBM中起致癌作用，在AML中却起抑癌作用。同样，METTL3在肺癌中有致癌作用，在GBM中有抑癌作用，FTO和WTAP在AML中均发挥致癌作用。此外，METTL3和METTL14在AML中均高表达，表现为致癌作用。总之，m6A甲基转移酶不会在同一类型的肿瘤中发挥相反的功能，而m6A甲基转移酶和去甲基化酶可能通过调节不同靶点在不同类型肿瘤中发挥相同作用。因此，研究RNA中m6A甲基化具有重要意义，对于进一步认识其在人类恶性肿瘤中的生物学功能和阐述潜在的分子机制具有重要的指引作用，同时对于人类恶性肿瘤的临床诊疗和靶点药物的研发提供了新思路与方向。