即刻假体乳房再造术后包膜挛缩病因及预防的研究进展

姚禹，穆大力

(中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院整形八科，北京 100144)

乳腺癌的发病率约占女性恶性肿瘤的23%[1]，目前手术治疗仍是乳腺癌综合治疗不可或缺的一部分[2]。单纯乳房切除术与保留乳头-乳晕复合体的乳房切除术在总生存率、远处转移率、无病生存率方面的差异并无统计学意义[3-4]，且不影响后续的放化疗，具有有效性和安全性[5-6]。目前即刻假体乳房再造术(immediate breast reconstruction，IBR)已成为乳腺癌术后主流的乳房再造方式[7-9]。IBR是指在肿瘤切除时即刻以植入假体的方式再造乳房，不需要组织扩张[10-11]。IBR既可保证肿瘤的根治性原则，不增加化疗不良反应和乳腺癌复发风险，又能获得较满意的术后乳房外形，提高患者术后生活质量[12-13]。包膜挛缩是IBR常见并发症，多发生于术后1年，可引起慢性疼痛、乳房局部隆起或凹陷，严重时可造成假体上移等变化，导致双侧乳房的形状、大小及位置等不对称，给患者带来身体和心理双重伤害[14-17]。IBR是包膜挛缩发生的高危因素，包膜挛缩的发生率为19%～48%[18-19]。此外，IBR术后接受放疗的患者包膜挛缩的发生率为17%～68%，较未接受放疗者(14.1%～38.6%)高[20-22]。但目前尚缺乏预防IBR术后包膜挛缩的系统研究。现就IBR术后包膜挛缩的病因及预防的研究进展予以综述。

1 包膜挛缩及其分级评估

包膜挛缩是乳房假体置入术后常见的、不可预测的并发症，也是最难治疗的并发症。包膜的形成本身是正常的生理性反应，但异物反应可导致成纤维细胞增殖、分化，进而导致胶原过度沉积。目前Baker分级是临床诊断包膜挛缩最常用的评估方法。

1.1包膜结构 包膜的形成是机体为隔离异物而产生的保护性反应，也是假体周围创面的生理性愈合[23]。包膜分为致密层和疏松层，致密层主要为大量排列致密的胶原纤维，成纤维细胞、炎症细胞以及毛细血管分布其中；而疏松层主要为疏松的结缔组织，成纤维细胞和炎症细胞发育尚不成熟，毛细血管和小动静脉更多[24]。假体置入后，机体会在植入物周围形成一层纤维包膜作为保护层[25]。在某些因素作用下，纤维包膜组织缩短、扭曲可导致乳房假体顺应性降低，这种机械物理现象即为包膜挛缩；严重的挛缩可挤压假体导致假体移位、破裂甚至钙化，进而导致乳房疼痛、外观变形，甚至出现皮肤和组织坏死等严重并发症[26]，极大降低患者的生活质量。

1.2包膜挛缩的Baker分级 包膜挛缩的分级及评估可影响IBR术后患者的治疗。Baker分级共包括4级：Ⅰ级指乳房柔软、外形正常，乳房假体不能扪及；Ⅱ级指乳房轻度变硬，但外形正常，乳房假体似可扪及，患者无异常感受；Ⅲ级指乳房中度硬化，易扪及假体，可看出乳房形态变化，伴有轻度疼痛；Ⅳ级指乳房高度硬化，乳房外形明显异常，伴有明显疼痛、压之不适等症状[27-28]。目前临床常用的检查手段包括B型超声和磁共振成像，两者与Baker分级相结合可更客观地反映包膜的厚度、范围和程度[29]。

2 包膜挛缩病因

包膜挛缩的发生受多种因素影响，患者年龄、个体敏感性、手术技术、切口位置、植入物类型、亚临床感染和植入物表面的细菌生物膜以及术后并发症(如术后出血和血肿形成)等均可能与包膜挛缩的发生有关。

2.1患者自身因素 有报道显示，患者年龄与包膜挛缩发生率呈正相关[30]，但两者间的关联会在很大程度上混杂患者手术指征方面的因素。同时，术后平均随访时间也与包膜挛缩发生率有关，术后的随访时间越长，发生包膜挛缩的概率越大[31]。此外，患者体质指数与包膜挛缩也可能存在一定关联，但两者间确切的关系目前尚不清楚，仍有待进一步研究证实。

2.2术中因素 首先，切口位置(乳房下、经腋窝、乳晕周围、乳房切除术后或其他陈旧性瘢痕切口等)可影响包膜挛缩的发生，与其他切口位置相比，经腋窝切口会增加包膜挛缩的发生风险[32]。其次，假体置入的层次(皮下平面、胸肌前平面、胸肌下平面和双平面)也会对包膜挛缩的发生发展产生影响[33-34]。目前研究显示，脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix，ADM)辅助胸肌前假体乳房再造术后包膜挛缩的发生率较低[35]，原因主要在于假体放置于胸肌前平面可避免假体及包膜受到机械应力，防止包膜增厚[36-38]。此外，亚临床血肿也是包膜挛缩发生的危险因素。研究发现，IBR术后有显著血肿的患者包膜挛缩的发生率显著高于无血肿的患者[39]。目前，感染在包膜挛缩发病机制中的作用尚未完全阐明，但有研究认为含有凝固酶阴性葡萄球菌的生物膜具有重要的负向作用，表明细菌的存在与包膜挛缩的发生有关[40]。目前，关于包膜挛缩的发生过程可理解为假体周围炎症相关因素的平衡，包括假体囊腔细菌污染、炎症刺激和成纤维细胞生长等，最终导致胶原过度沉积和挛缩[41-43]。

2.3植入物因素 植入物的形状(圆形、解剖形)和表面情况(光面、毛面或聚氨酯)也可影响包膜挛缩的发生[44-46]。目前，几乎所有的解剖型假体均是毛面假体，而光面假体则以圆形居多。与光面假体相比，毛面假体的表面积更大，假体表面的细菌载量较高，会产生更厚的炎症包膜组织[47]，但假体周围的偏移力会扰乱包膜胶原纤维的排列，抑制包膜挛缩的发生[48-49]。

3 包膜挛缩的预防

3.1减少细菌污染 临床试验和体内动物实验研究均表明，由乳房植入物周围的细菌生物膜引起的亚临床感染是术后包膜挛缩发生的主要促进因素[50-51]。一项关于细菌生物膜、包膜挛缩、乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤的研究显示，有效的抗菌预防策略可抑制并发症的发生[52-53]。一方面，减少细菌污染首先要避免植入物受到污染，通常的做法是在植入前将其浸入抗菌溶液中。相关研究表明，将硅酮植入物外壳表面的等离子体活化，并浸入抗菌溶液中，通过将植入物外壳的性质由疏水性变为亲水性增强抗菌物质的吸附、抑制细菌的生长[54]。Jacombs等[55]研究发现，TYRX公司的抗菌包膜可缩短细菌污染猪假体植入模型乳房植入物的时间窗口，从而对生物膜产生保护作用。另一方面，预防手术部位感染也是减少术后包膜挛缩的措施。研究发现，聚维酮碘冲洗液的抗菌效果优于次氯酸冲洗剂，可作为临床冲洗假体囊袋的推荐溶液[56]。然而，目前关于冲洗液的使用仍存在争议。如有研究表明，预防手术部位感染的最佳冲洗液是0.05%的氯己定或三联抗生素溶液[57]；另有研究发现，使用氯己定代替聚维酮碘进行术前皮肤消毒，在减少潜在的植入物污染方面效果更好[58]；还有报道显示，在试验剂量下，丝裂霉素C不会显著影响IBR术后包膜挛缩发生率和严重程度[59]。

3.2ADM辅助乳房再造 临床研究表明，ADM可降低IBR术后包膜挛缩的发生率[60-62]。ADM由组织脱细胞并去除细胞外基质产生，根据组织来源，ADM可分为人源性ADM、猪源性ADM和牛源性ADM，ADM通常沿着胸大肌下外侧缘放置[63-64]。Vardanian等[65]研究表明，使用ADM辅助假体乳房再造的患者包膜挛缩的发生率显著低于未使用ADM辅助假体乳房再造者。一项荟萃分析显示，与未使用ADM辅助假体乳房再造者相比，行ADM辅助假体乳房再造者包膜挛缩的发生率显著较低，但由于缺乏高质量的研究亚组分析的结果可能会受影响[66]。还有研究发现，ADM可降低包膜组织中的肌成纤维细胞、成纤维细胞水平和减小血管面积，延缓内皮细胞纤维化过程，从而抑制巨噬细胞表达转化生长因子-β1和血小板衍生生长因子B，为预防包膜挛缩提供依据[60]。有研究者利用ADM包膜活检预测假体乳房再造术后包膜挛缩情况，结果发现ADM包膜评分高的患者在术后第1年发生包膜挛缩的风险较高，存在亚临床包膜挛缩的患者均在包膜活检6个月后出现明显的临床包膜挛缩，更长时间的随访则未提示更高的包膜挛缩发生率，表明ADM可抑制包膜挛缩的发展[67]。另有研究发现，使用ADM辅助假体乳房再造较未使用ADM辅助假体乳房再造具有更低的假体周围炎症和血管α-平滑肌肌动蛋白水平，提示ADM可限制假体周围包膜的弹性变形和慢性炎症[68]，对患者有潜在益处。

3.3植入物的选择 植入物的大小、凸度和形状也可能影响包膜挛缩。较大的假体尺寸(>350 ml)与包膜挛缩和其他需要手术矫正的并发症的发生有关，包括血肿、感染、挤压、窗帘征以及假体褶皱形成的瀑布征等[69]。植入物体积越小包膜挛缩的发生风险越低，可能的原因在于施加在假体周围环境的压力降低，有利于更好的愈合，较低的压力可抑制肌成纤维细胞的增殖，进而抑制胶原纤维形成[70]。但也有研究提示，更大的植入物体积反而可压迫血管并抑制炎症反应[71]，出现这种截然不同的结果可能由于样本选择的偏倚或研究中大量的统计计算造成的假阳性错误。

聚氨酯涂层假体是毛面假体的一部分，其表面纹理是一种纤维状的网状涂层，而不是通过模制硅酮或除盐产生[72]。研究表明，聚氨酯涂层硅胶假体可减少包膜挛缩，主要原因为聚氨酯涂层可阻止肌成纤维细胞有序排列，使其不能达到包膜挛缩所需要的强度[73]。此外，纹理对包膜挛缩风险的影响也受外科技术的影响。目前普遍认为，假体表面纹理化与术后包膜挛缩的减少有关[74]。

3.4早期预防性抗炎 早期预防性干预是减少严重包膜挛缩发生的最佳方法，目前炎症的药理抑制已成为包膜挛缩预防和治疗的研究重点。研究表明，白三烯C4、D4和E4与炎症过程、平滑肌收缩及细胞收缩有关，可通过抑制半胱氨酰白三烯的表达抑制与包膜挛缩相关的炎症级联反应、阻止严重的纤维化；而白三烯拮抗剂，特别是孟鲁司特和扎鲁司特可显著抑制乳房假体植入后包膜挛缩的形成[75-76]，可能是预防和(或)治疗包膜挛缩的一种选择。另有研究发现，补充ω-3脂肪酸可减少假体周围炎症和纤维化，其机制可能是通过抑制转化生长因子-β信号通路的表达抑制胶原沉积[77]。

3.5其他 有荟萃分析表明，肉毒杆菌毒素A可作为一种预防包膜挛缩、减轻疼痛、提高手术成功率的新方法[78]。但肉毒杆菌毒素A的有效时间、安全剂量、注射时间和频率目前尚未统一，仍需更多研究进一步明确。动物实验发现，医用壳聚糖可降低IBR术后早期发生包膜挛缩的风险，其机制可能是通过抑制金属蛋白酶组织抑制剂的表达和破坏细胞外基质的形成降低包膜的厚度[79]。联合使用己酮可可碱和维生素E可防止IBR术后严重的包膜挛缩和假体取出的风险[80]。另有研究发现，即使乳腺癌术后接受放疗，预防性联合使用己酮可可碱和维生素E也可防止临床包膜挛缩的发生[81-83]。

4 小 结

作为IBR术后的常见并发症，包膜挛缩仍是临床乳房整复外科的重大难题。包膜挛缩是多因素共同作用的结果，但其分子生物学基本归因于炎症细胞及炎症细胞因子的增加。无菌技术与适当的抗菌溶液冲洗可减少乳房再造术中的细菌污染，ADM辅助假体乳房再造、早期预防性抗炎等措施可显著降低包膜挛缩的发生率。未来的临床与基础研究应更加关注IBR术后包膜挛缩发生发展的确切病因及机制，从而为预防措施的改进和更新提供丰富的理论支持，提高乳腺癌患者IBR术后的生活质量及乳房美学效果。