慢性肾脏病与脑白质病变相关性的研究进展

程兰兰，程霞，张鹏伟，马志刚

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院肾内科，甘肃 兰州 730000)

1 概述

慢性肾脏病(CKD)是指各种原因引起的不少于3个月的肾脏结构和功能障碍，伴有或不伴有估算的肾小球滤过率(eGFR)下降，或者eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)不少于3个月[1]。其可以悄无声息地发展至晚期，且一般晚期才会出现肾功能障碍的典型并发症。大多数CKD患者死于CKD诱发的心脑血管疾病，包括卒中，而不是终末期肾脏病(ESRD)[2-3]。心脑血管疾病是CKD的重要并发症和首要死亡因素，而在CKD患者中，心脑血管疾病是CKD的首要死亡因素已经得到公认和关注，但是对于CKD第三大死亡原因——并发卒中的机制认识并不清楚。在脑血管疾病中，卒中是最常见的疾病之一，也是死亡的主要原因，而CKD患者卒中的风险尤其高。有研究显示肾小球滤过率(GFR)每降低10 mL/(min·1.73 m2)，卒中的相对风险就增加7%；蛋白尿每增加25 mg/mmoL，卒中风险增加10%[4]。CKD患者卒中年发生率为15.1%，其中血液透析患者卒中年发生率为9.6%；相比之下，无CKD患者脑卒中的年发病率为2.6%[5]。同时，CKD的标志之一是蛋白尿，由于蛋白尿与高血压和其他心血管危险因素密切相关，与无蛋白尿的患者相比，有蛋白尿的患者卒中的风险高出71%[6]。终末期肾病(ESRD)患者因缺血性和出血性卒中住院的风险高达10倍[7-8]。此外，CKD也与认知障碍关系密切，Drew等的研究显示根据认知障碍评估方法和CKD分期，CKD患者的认知障碍患病率高达10%-40%[9-10]。

脑白质病变(WMLs)又称白质疏松症(LA)或白质高强度(WMH)，是脑小血管病(CSVD)四大影像学表现中最常见的表现形式，主要特征是头颅MRI T2加权和液体衰减反转恢复(FLAIR)图像上的高信号，T1加权像表现为等或低信号。随着人口老龄化和影像学技术的发展，脑白质损伤的发病率和诊断率逐年上升[11]。WMLs常起病隐匿，在临床表现上没有特异性，可以损伤皮层下及脑室旁脑白质组织，是导致早期头晕、尿便障碍、步态异常的重要病因，同时也是导致后期认知功能障碍及情感障碍不容忽视的重要因素，可加重脑血管病等其他中枢神经系统疾病对大脑的损害，进而导致更加严重的后果，并加重患者身心损害程度[12]。目前WMLs的诊断主要依靠头颅CT和(或)头颅MRI等影像学检查。迄今为止，对脑白质损伤还没有确切有效的治疗方法[13]。因此，早期识别其影像，Hcy、MTHFR相关指标及对WMLs危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常等)的早期干预有助于预测WMLs的发生风险，预防或延缓WMLs的发生，从而降低WMLs的严重程度提高患者的生活质量，减轻家庭和社会负担[14]。令人心痛的是，研究发现WMLs使患卒中的风险增加3倍，患痴呆的风险增加2倍，并增加死亡风险[15]。由于肾脏和大脑的小血管具有相似的解剖学和功能特征，因此，CKD与CSVD的关系已经成为神经科学和肾脏科学的共同研究热点[16]。然而，CKD与CSVD相关病变之间的关系并不完全依赖于传统的心血管危险因素[17]。其他炎症或肾毒素作用可能有助于WMH和CKD之间的联系[18-19]。因此，探讨CKD患者发生WMLs的发病机制、控制WMLs的危险因素、预防WMLs的发生有重要意义。

2 脑-肾关联

肾脏和大脑都是高血流量器官，它们分别占体重的1%和2%，却各占心输出量的50%，所以二者血管分布和结构的类似之处推测存在脑-肾关联机制。有学者分析CKD和CSVD之间关系的可能解释包括[20]：(1)肾和脑的微血管结构和功能以及微血管调节相似；(2)两器官的血管阻力较低，可使高容量的血液持续灌注；(3)这两个器官都特别容易发生动脉粥样硬化(AS)；(4)肾损伤以肾小球内皮细胞功能异常为特征，WMLs为内皮细胞功能障碍所致；(5)炎症过程可导致肾和脑血管损害，并且还能在内皮功能障碍中起作用；(6)当慢性肾病进展时，相关因素如毒素(如尿酸盐、肌酐等)的积累、贫血、营养不良、钠和水潴留、钙和磷调节异常等都可能导致脑血管疾病；(7)尿毒症本身可能损害血脑屏障，使其更容易渗透循环中的有毒化学物质和炎症物质；并且总是与氧化应激有关。氧化应激导致一氧化氮转化为毒性过氧亚硝酸盐，导致蛋白质和脂质过氧化和神经元损伤。

3 慢性肾脏病与脑白质病变的关系

3.1 透析前慢性肾脏病与脑白质病变

CKD与包括WMLs等的脑损伤相关。据报道，多达30%-70%的CKD患者有WMLs。首次关于CKD患者WMLs的患病率和危险因素的数据的研究表明[21]，CKD患者的颅脑MRI显示，CKD患者大脑广泛白质改变的发生率明显更高，为33%，而年龄匹配的对照组为6%。第一个在社区老年人中关于CKD与CSVD的横断面研究结果显示[22]，肾小球滤过率水平较低的受试者倾向于更高级别的WMLs。且有白蛋白尿患者的脑白质病变的平均等级大于无白蛋白尿患者。在logistic回归分析中，CKD与中度WMLs(Fazekas分级2级和3级)的相关性具有统计学意义(优势比1.50)。此外，进行了额外的分析，排除了2期高血压(随机血压160/100 mmHg)或糖尿病的受试者，CKD仍然是CSVD相关病变的独立风险。Toyoda等[23]的研究表明，轻度CKD与所有类型的无症状性脑损伤独立相关，即使在神经正常的受试者中也是如此。一项聚焦于透析前CKD患者大脑结构异常和认知障碍之间的关系研究结果显示，与3期CKD患者相比，晚期CKD患者(4期或5期)白质高强度(WMH)更明显[24]。

一项以社区为基础的前瞻性队列研究(NOMAS)中发现，在调整心血管危险因素后，中重度慢性肾脏病 [eGFR 为 15 ~ 60 mL/(min·1.73 m2)]与 WMLs体积的增加显著相关 (β 0.322，[95% CI=0.080-0.564])[25]。同样，鹿特丹扫描研究(Rotterdam Scan Study)涉及484名60岁及以上老年人参与的研究表明，在调整心血管危险因素后，结果显示eGFR降低者深部白质体积减少，深部白质病变体积显著增加[26]。一项基于2526名普通人的研究表明，肾功能恶化与较大的白质病变体积相关(P＜0.05)，而且在所有肾脏标志物中，蛋白尿和肌酐的比值与CSVD存在强关联[27]。这些发现在临床上很重要，因为脑白质病变不是良性的。

3.2 ESRD与脑白质病变

终末期肾病(ESRD)定义为慢性肾脏疾病的最后阶段，伴有90%的正常肾功能永久丧失。在ESRD患者中，尿素和毒性代谢物在血液和组织中积累，进而导致多器官功能障碍。血液透析(HD)及腹膜透析(PD)已经成为清除体内多余代谢废物的最常见的治疗方法。ESRD患者长期进行透析易发生中枢神经系统并发症。最常见的神经并发症包括白质改变、脑萎缩、渗透性脱髓鞘综合征等等。因此，对ESRD透析患者进行神经并发症的监测及防治更有意义。

Geissler等[28]在使用H-1磁共振波谱评估透析患者的脑代谢物模式研究中发现，局灶性白质病变在血液透析患者中(56%)比正常人群(27%)更常见。Aǧildere等[29]首次对磁共振成像(MRI)评估的血液透析(HD)患者的ESRD神经系统并发症进行了综述，与健康对照组相比，终末期肾病患者，尤其是接受HD治疗的患者，有较高的神经系统并发症发生率。Kim等[30]报道了在无脑血管疾病证据的腹膜透析患者中WMLs的患病率显著高于对照组 (68.4%：17.5%；P＜0.001)；ESRD、年龄和血压控制不良是白质病变的显著独立预测因素。Meurs等[31]研究表明，与对照组相比，CKD患者表现出更低的灰质(GM)体积(P=0.04)和更严重的WMLs(P=0.04)。在一项前瞻性研究中，对22例研究组腹膜透析患者进行头颅MRI检查，有21例腹膜透析患者有脑白质病变[32]。

短暂性血液透析的影响与长期血液透析对WMLs的影响不同。研究显示ESRD患者在血液透析后立即出现小脑幕上和小脑幕下区域T2信号高信号，而长期血液透析可使这些改变区域T2信号逐渐恢复正常[33-34]。另一项研究采用弥散加权成像(DWI)测量HD后ESRD患者脑组织表观弥散系数(ADC)的细微变化[35]。他们发现，血液透析立即显著增加了大脑某些区域的ADC。由于短暂性血液透析的影响可能与长期血液透析的影响不同，额外的研究采用弥DTI来检测血液透析1年以上的ESRD患者的白质改变[36-37]，结果显示，长期血液透析后，白质组织中DTI衍生的部分各向异性(FA)显著降低，轴向扩散率(AD)、径向扩散率(RD)和平均扩散率(MD)显著升高。另一横断面DTI分析研究表明[38]，经过3年的随访，ESRD患者的白质改变比健康参与者的要少。ESRD的毒性作用可能是ESRD患者白质改变的主要因素，但3年定期血液透析并没有引起明显的白质改变。

4 小结

CKD并发WMLs的患病率较高，而且CKD是WMLs的独立危险因素，eGFR、蛋白尿/肌酐在WMLs的预测中可能有价值。二者与卒中、认知障碍及痴呆的风险增加均有关，CKD患者并发WMLS使得卒中、认知能力下降及痴呆等的风险更高。因此，CKD患者早期筛查、预防及治疗WMLs的相关危险因素至关重要。然而，在全球范围内，CKD并发WMLs的患病率仍然未知以及二者相关性的研究较少。此外，年龄、性别和高血压、糖尿病等共病在促进CKD患者WMLs方面的作用也未被研究。因此，了解肾脏损害和大脑之间的相互作用对于减少CKD患者神经损伤及因卒中死亡的风险是很重要的。脑成像测试、头颅CT、MRI等可常规用于中晚期CKD患者，以检测无症状脑梗死、脑白质病变和脑微出血十分必要，因为这些无症状的情况可能预示着致命的后果。临床医师应重视CKD患者并发WMLs，尽早对其进行防治，以期降低CKD患者的死亡风险。