个性化治疗对婴儿先天性甲状腺功能减退症的效果

张莉 李丹 粟显文 裴成

先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）是儿科常见的内分泌系统疾病之一，往往由于甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成中有酶缺陷而导致甲状腺激素合成不足，严重时可导致儿童智力及体格发育滞后[1-3]。及早发现CH，采用甲状腺激素替代治疗可预防并改善患儿智力及体格发育滞后的现象，改善患儿的成长状况[4-5]。CH 根据其病因分为原发性、继发性（中枢性）、外周性、暂时性四类，致病原因不同，但目前已明确的治疗方案是：一旦确诊为CH，就立即开始治疗，患儿未来智力及体格的发展状况依赖于治疗时间及剂量是否充足。但是详细的治疗方案目前并未明确，而且治疗效果很大程度依赖患儿及家长的依从性，依赖于是否坚持长期规律治疗及随访[6-7]。有研究表明，采用左旋甲状腺素钠治疗可以使患儿的体格、智力继续发育，接近正常同龄儿童的水平[8]。如果在患儿3 个月内明确诊断并进行相关治疗，绝大多数患儿的发育并不受影响[9]。本研究根据左旋甲状腺素钠治疗时间不同的效果进行探讨。对左旋甲状腺素钠治疗1 年与左旋甲状腺素钠个性化治疗维持用药至2 岁的效果，从患儿甲状腺激素水平、体格、智力发育水平进行比较并评价，以期为CH 患儿的具体治疗方案提供相应证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取松滋市人民医院2016 年3 月-2019 年6 月收治的确诊为CH 的114 例婴儿患者为研究对象。纳入标准：经化学发光免疫分析法检测TSH、游离甲状腺素（FT4）显示，满足TSH增高，且FT4减少[10-13]；年龄在3 个月以内。排除标准：合并其他遗传疾病或者其他严重肝肾功能障碍；合并其他导致生长发育迟缓的疾病。根据左旋甲状腺素钠治疗时间不同分为对照组和观察组，每组57 例。本研究经过医院伦理委员会的批准。患儿监护人对本研究知情同意，并已签署知情同意书。

1.2 方法 对照组患儿口服左旋甲状腺素钠（生产厂家：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，批准文号：国药准字H20041605，规格：50 μg/片）6～8 μg/（kg·d），治疗1 年，停药1 个月后检测TSH，激素水平有服药指征继续服药，激素水平正常后停止用药。观察组患儿口服左旋甲状腺素钠，剂量6～15 μg/（kg·d），根据患儿每2 周的TSH 水平调整左旋甲状腺素钠剂量，1 年后复查患儿TSH水平，恢复正常时降低用药剂量并维持至2 岁。两组患儿均每3 个月进行1 次随访，随访内容包括甲状腺功能和体格、智力发展水平。

1.3 观察指标及评价标准 分别比较两组患儿在半岁、1 岁及2 岁时的甲状腺功能和体格、智力发育情况。（1）甲状腺功能：包括TSH、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、FT4，检测仪器为罗氏e601 电化学发光免疫分析仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所[14]。（2）体格发育：采用首都儿科研究所生长发育研究室制作的0～18 岁儿童青少年身高、体重百分位数值表（男、女），体重＜3%为低体重，身高＜3%为矮身材[15]。（3）智力发育：采用首都儿科研究所生长发育研究室研制的0～6 岁儿童神经心理发育量表评价平均发育商，包括大运动、精细动作、适应能力、语言及社交行为五个能区。平均发育商≤69 分为低智能。

1.4 统计学处理 选择SPSS 22.0 统计软件及GraphPad Prism 8 进行数据分析，计量资料满足正态分布的数据用（）表示，组间比较采用t检验，方差不齐数据应用非参数检验中的Mann-WhitneyU检验；计数资料用率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较 对照组中，男34 例，女23 例；年龄16～70 d，平均（36.42±7.14）d。观察组中，男35 例，女22 例；年龄15～69 d，平均（37.01±6.13）d。两组患儿的性别及年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患儿不同时期甲状腺功能比较 两组患儿半岁、1 岁时TSH、FT3及FT4比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；2 岁时，观察组患儿的TSH 低于对照组，FT3、FT4均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿不同时期甲状腺功能比较（）

表1 两组患儿不同时期甲状腺功能比较（）

2.3 两组患儿不同时期体格发育情况比较 两组患儿半岁、1 岁时低体重、矮身材发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；2 岁时，观察组低体重、矮身材发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患儿不同时期体格发育情况比较[例（%）]

2.4 两组患儿不同时期智力发育情况比较 两组患儿1、2 岁时的平均发育商、大运动、精细运动、适应能力、语言及社交行为评分均高于半岁时，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患儿2 岁时的平均发育商、大运动、精细运动、适应能力、语言及社交行为评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿不同时期智力发育情况比较[分，（）]

表3 两组患儿不同时期智力发育情况比较[分，（）]

表3（续）

表3（续）

3 讨论

CH 患儿若医治不及时，严重可造成患儿智能发育低下及体格发育迟缓。甲状腺激素在机体代谢过程中具有重要的调节作用，可以促进脑组织的发育，CH 患儿可能因甲状腺激素分泌不足导致体格及智力发育迟缓[16]。目前，CH 发病率总体增加，主要源于暂时性先天性甲状腺功能减退症的发病率正在增加，而暂时性先天性甲状腺功能减退症可在几个月或几年内自发消退。但缺乏诊断暂时性先天性甲状腺功能减退症的可靠标志物，并且该诊断受很多因素影响，应该在患儿3 岁左右并停用左甲状腺素治疗后再进行。暂时性先天性甲状腺功能减退症之所以发病增多，是因为环境因素改变导致，碘缺乏和过量、暴露于抗甲状腺或富含碘的药物都可能导致其发生[17-18]。

通过尽早诊断，及时进行规范的甲状腺激素替代治疗，能够使CH 患儿的体格生长和智能发育处于正常发育的水平[19-20]。左旋甲状腺素钠治疗CH患儿有较好的效果，能够明显地改善患儿的预后。CH 治疗效果是否理想主要依赖治疗时间及治疗剂量是否充足，还取决于患儿及家长的服药依从性是否良好，能否长期坚持规律治疗及后期随访。研究表明，CH 患儿如果坚持治疗、随访，其体格数据及智力测试结果与正常同龄小儿相当，说明可经过准确而针对性地筛查、诊断、治疗及随访大大降低CH 患儿因治疗不及时导致发育迟缓的可能性，从而提高CH 的治愈率和患儿的健康水平[21]。

2014 年美国甲状腺协会甲状腺功能减退症治疗指南显示，调整左甲状腺素维持正常的TSH 水平是治疗甲状腺功能减退症的首选方法[22]。本研究结果同样表明，根据甲状腺激素水平进行个性化调控，并且维持左旋甲状腺素钠治疗CH 患儿至2 岁，可明显改善患儿的甲状腺功能，同时可降低患儿低体重、矮身材的发生率。同时，维持治疗至2 岁患儿的智力发展各项指标均优于左旋甲状腺素钠治疗1 年的患儿，表明根据患儿体内甲状腺激素水平变化调整左旋甲状腺素钠剂量可以有效地提高最后的治疗效果，能够减少患儿智力低下与生长发育迟缓的可能，最终提高CH 患儿的相关素质[23]。

综上所述，CH 患儿采用甲状腺素钠个性化治疗持续至2 岁，可以有效改善CH 患儿2 岁时的甲状腺功能，患儿的体格、智力发育指标均优于口服甲状腺素钠治疗1 年的患儿。