特利加压素在肝硬化并发症中应用研究进展

商一扬， 许文涛， 郭晓钟， 祁兴顺

1.北部战区总医院 消化内科，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳药科大学 生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳 110016

肝硬化是由慢性肝病进展所引起的终末期病理性阶段，会使肝内血管阻力增高，导致门静脉高压，进而引起内脏及全身动脉血管舒张，造成高动力循环状态，促使严重并发症发生及恶化[1-2]。肝硬化已成为世界范围内严重的健康问题。2017年，因肝硬化死亡人数在全球死亡人数中占比2.4%[3]。腹水、急性静脉曲张出血、脓毒症及肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)等门静脉高压相关并发症的出现意味着肝硬化已进展为失代偿期，严重影响患者预后[2]。目前，肝移植是唯一治愈失代偿期肝硬化的手段，但仅少数患者最终可接受肝移植[4]。因此，失代偿期肝硬化的治疗仍以保守和姑息治疗为主。特利加压素是一种人工合成的十二肽血管加压素类似物，具有降低门静脉血流速度及压力、改善肾灌注等作用，已被广泛用于肝硬化患者中。在欧洲，特利加压素被推荐用于治疗食管静脉曲张出血及1型肝肾综合征(type 1 hepatorenal syndrome，HRS-1)[5]；我国国家药品监督管理局在2019年批准特利加压素用于治疗食管静脉曲张出血及HRS；然而，美国食品药品监督管理局目前仍未批准特利加压素上市。本文旨在总结特利加压素的药学特点及其在肝硬化并发症中的有效性及安全性。

1 特利加压素的药学特点

血管加压素的受体有V1、V2、V3受体3种亚型[6]。特利加压素与其活性代谢产物赖氨酸加压素对V1受体的亲和力高于V2受体，且赖氨酸加压素对V1受体的亲和力约为特利加压素的600倍，所以特利加压素的药理作用主要依靠赖氨酸加压素[7]。特利加压素通过激活V1受体增加全身血管阻力，继而增加平均动脉压、降低心率和心输出量、降低肝动脉阻力、减少门静脉压力以及血流量、增加肾灌注压、减少肾动脉阻力指数[8]。静脉给予特利加压素的达峰时间为120 min，有效半衰期6 h，因此临床可以间歇静脉推注的方式给药(每4～6 h给药1次)，主要通过内肽酶和外肽酶进行降解，仅少量以原型通过肾排泄[9]。静脉推注2 min后可以使静脉曲张压力下降约27%，约12 min后可使门静脉压力降至最低[10-11]。

2 特利加压素在肝硬化急性静脉曲张出血中的应用价值

急性静脉曲张出血为肝硬化的严重并发症之一，每年约有5%～10%的肝硬化患者发生胃食管静脉曲张，每次急性静脉曲张出血事件均可造成10%～20%的死亡风险[12]。急性静脉曲张出血治疗的主要目标是纠正低血容量休克、防止相关并发症及有效控制出血等。指南推荐特利加压素、生长抑素及其类似物奥曲肽为肝硬化急性静脉曲张出血的一线治疗方案。然而，特利加压素与奥曲肽对出血控制的优劣尚存争议。Zhou等[13]认为，特利加压素对24 h内出血控制方面可能不及奥曲肽；Zou等[14]研究显示，特利加压素与奥曲肽对24 h内的出血控制方面不存在差异；Fatima等[15]研究发现，经奥曲肽治疗48 h后持续出血的风险为特利加压素组的3倍。因此，有必要进一步比较特利加压素与奥曲肽在治疗急性静脉曲张出血的疗效。另有研究提示，特利加压素比生长抑素及奥曲肽可更有效地预防肝硬化急性消化道出血患者肾功能恶化，并降低伴有肾功能障碍患者的院内死亡率，但仍需更高质量的研究进一步证明上述结论[16-17]。

3 特利加压素在肝硬化HRS中的应用价值

根据起病急缓可将HRS分为肾功能进行性恶化的HRS-1与肾功能稳定或进行性损害较小的2型肝肾综合征(type 2 hepatorenal syndrome，HRS-2)[5]。HRS具有较高的发病率与病死率。HRS-1与HRS-2的病死率分别约为83%与20%～60%[18]。一旦确诊为HRS，应尽早治疗，以防止肾功能进一步恶化。有研究显示，特利加压素可有效改善HRS患者的肾功能[19]。指南推荐HRS-1可首选特利加压素联合白蛋白治疗[5，20]。特利加压素的给药方式常为静脉推注。Cavallin等[21]研究发现，静脉滴注可达到与静脉推注相似的治疗反应及完全缓解率。当前指南推荐，特利加压素可通过静脉推注或静脉滴注的方式给药[22]。但特利加压素最佳给药途径尚不明确，仍需更多研究加以探讨。Ghosh等[23]研究发现，特利加压素可显著降低HRS-2患者的血清肌酐值并增加钠离子排泄，HRS逆转率高达73.9%。Allegretti等[24]认为，特利加压素对HRS-2的逆转无益。因此，仍需更高质量的研究明确特利加压素治疗HRS-2的疗效。

4 特利加压素在肝硬化腹水中的应用价值

腹水常为肝硬化第1个失代偿事件，是肝硬化常见且严重的并发症之一，每年约5%～10%的代偿期肝硬化患者会发生腹水，病死率约为15%，5年生存率从80%降至30%[25]。门静脉高压与水钠潴留是腹水形成的两个关键因素[26]，腹水治疗的主要目标是腹水消失或基本得到控制，限盐及口服利尿剂是控制腹水的有效手段。特利加压素可显著增加无HRS肝硬化非顽固性腹水患者的肾小球滤过率和钠清除率[27]。Fimiani等[28]研究发现，在顽固性腹水患者中，特利加压素与利尿剂联合白蛋白治疗可使61.54%患者达到完全缓解。既往研究显示，特利加压素很可能对无HRS的肝硬化腹水治疗有益，但尚无指南明确建议将特利加压素用于腹水患者[29-30]。因此，仍需高质量的研究加以证明[31]。

5 特利加压素在肝硬化感染性休克中的应用价值

感染性休克是一种由严重感染引起的持续低血压的状态，发病机制复杂，病死率高[32]。感染性休克在肝硬化患者中病死率高达70%[33]。治疗主要以改善全身组织器官的血流灌注为主，应使用血管活性药物。一项随机对照试验比较了特利加压素与去甲肾上腺素在肝硬化感染性休克患者中疗效，与去甲肾上腺素相比，特利加压素治疗48 h后平均动脉压>65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)患者比例、48 h停药率及48 h生存率均显著高于去甲肾上腺素组(P<0.05)，这提示，特利加压素可有效治疗肝硬化感染性休克[34]。然而，特利加压素在肝硬化感染性休克中的应用价值仍存争议。

6 特利加压素在肝硬化患者中的不良事件

特利加压素的常见不良事件(adverse event，AE)包括腹痛和低钠血症等，多为轻度，偶有严重AE(serious AE，SAE)发生[35-36]。有研究显示，肝硬化HRS患者经特利加压素联合白蛋白治疗后，4%患者发生严重的心脏疾病，11%患者在90 d内因呼吸系统疾病死亡[35]。特利加压素造成的心脏抑制可通过多巴酚丁胺逆转[37]。另外，静脉滴注特利加压素具有更低的AE发生率[21]。使用特利加压素过程中，需监测脉搏及血氧饱和度，评估呼吸系统AE[38]。一旦发生AE或SAE，需立刻评估是否需要停药或给予其他处理，以免影响患者预后。

7 总结与展望

特利加压素治疗急性静脉曲张出血与HRS-1的疗效显著，但仍需更多研究来探讨特利加压素的最佳给药方式。特利加压素在肝硬化腹水、感染性休克以及HRS-2患者中的作用仍需大样本研究加以证实。此外，需关注特利加压素治疗过程中AE的发生，尤其是呼吸衰竭等SAE。