慢性心衰心肌能量代谢中医研究进展

陈绍熠 金艳蓉 柴 琳 花赵焱 向 阳 赵 鹏 张雪婷 蒋志良 杨海燕

云南中医药大学第三附属医院，云南 昆明 650500

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种原因导致的心脏发生器质性或功能改变而引起心脏射血能力减低，舒缩功能下降，不能满足人体需要的病理生理综合征[1]，在临床上通常表现为呼吸困难、水肿、运动耐量减低等。心室重构是心衰病程进展的主要病理生理变化，延缓心室重构，对于降低心衰的病死率、减少患者的住院次数等都有十分重要的意义[2]。心室重构会带来结构、电生理和代谢方面的改变，其中心衰患者心肌代谢变化的研究备受关注[3]。文章着重对中医药干预心衰心肌能量代谢的研究进展进行阐述。

1 慢性心衰与心肌能量代谢的关系

心脏主要功能是为机体供氧和为各种物质的运输提供动力，作为一个需要不停活动的器官，其活动的维持需要大量的能量。三磷酸腺苷(ATP)是人体活动所需能量可直接利用的物质，但人体内ATP的生成和消耗必须维持一个动态平衡[4]。心脏作为泵器官，需要消耗大量能量，ATP的水平对于维持其功能至关重要，ATP是通过消耗底物并将其产生的能量氧化磷酸化后耦联而成，ATP水平的维持与ATP的合成、底物的利用、营养物质氧化磷酸化、线粒体功能以及相关酶的作用有关[5]。当心衰发生发展时，心肌细胞能量代谢紊乱，主要表现为底物利用的改变，氧化磷酸化过程受损，线粒体功能障碍和相关酶的作用被抑制，其中任何一个环节发生障碍，都会导致心肌收缩力减弱，不能满足人体需要，久而久之会出现心脏结构异常，引起心室重构，最终导致心脏泵血能力降低，继而引发心衰[6]。

心肌细胞的能量物质主要是三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)，ATP作为直接功能物质,含量很少，而PCr则是主要的能量储备[7]。一般认为，在不改变氧气及底物的条件下，通过药物作用，使心肌细胞获得更多能量，延缓心肌细胞结构改变，是改善心肌能量代谢的一种有效方法。目前有研究[8-13]证实，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、利尿剂、1-6二磷酸果糖、辅酶Q10、曲美他嗪、左卡尼汀、极化液、磷酸肌酸等均有改善心肌能量代谢作用。代谢治疗作为心衰一种颇有前景的治疗方法，在缺血性心肌病及心力衰竭的治疗中均表现出了巨大潜力，但尚处于起步阶段，其机制需要进行深入研究，疗效与安全性还待进一步探索[14-15]。近年来，以能量代谢作为治疗靶点，中医药亦开展了一系列临床及实验研究，取得了一定的进展，文章就以下几点进行阐述。

2 中医药调控心肌能量代谢的实验研究进展

2.1 抑制心肌细胞凋亡 在慢性心衰发生发展过程中心肌细胞供血不足、耗氧量增加、血管负荷加重等因素会加快心肌细胞凋亡，从而加重心室重构，因此抑制心肌细胞凋亡是目前心肌能量代谢研究的靶点之一[16]。目前已有研究发现某些中药可通过抑制细胞凋亡，改善心肌能量代谢及心衰症状。田立茹等[17]认为黄芪可扩张血管，增加心肌供血，并通过减少促凋亡基因(如Bcl-Bax)和提升抑凋亡基因(如Bcl-2)的表达，调控细胞凋亡基因，改善心肌代谢。万嘉洋等[18]研究发现甘草次酸配伍次乌头碱及甘草苷配伍次乌头碱组均能明显降低Bax、Caspase-3、Fas及Fas-L蛋白的表达，升高Bcl-2蛋白的表达，抑制心肌细胞凋亡，改善慢性心衰大鼠的心功能。陈少贤等[19]研究表明三七总皂苷可抑制TNF-α释放，上调Bcl-2蛋白表达的同时下调Bax蛋白的表达，并具有促进p-AKt活性的作用，从而抑制心肌细胞凋亡，提高心功能。王新陆等[20]通过对照研究得出参附益心方可降低AngⅡ诱导的H9c2心肌细胞凋亡基因表达，改善心肌线粒体功能，抑制心肌细胞发生凋亡进而改善心功能。也有医家[21]发现四逆汤能不同程度降低心肌细胞凋亡相关蛋白细胞色素C、Caspase9、Caspase3水平，从而延缓心衰发展。于彦等[22]认为益气泻肺方可使Caspase-3及Bax蛋白表达显著降低，Bcl-2表达显著增加，能明显减少心肌细胞凋亡率。

综上所述，心肌细胞凋亡在慢性心衰的发展进程中起重要作用，随着对心力衰竭心肌细胞凋亡机制的实验研究越来越深入[23]，心肌细胞凋亡在心力衰竭发病机制中的地位越来越受到重视。现有研究表明，中医药可调节细胞凋亡基因，抑制心肌细胞凋亡，从而达到改善心功能的作用。

2.2 调控相关代谢酶 在心肌能量代谢中酶的参与起到了至关重要的作用，因此对于相关代谢酶进行干预调控在改善心衰症状上具有一定疗效。三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)是人体最主要的能量物质，前者含量较少，可直接为机体提供能量，而后者则大量储存在机体内，当机体需要消耗大量能量时，就需要中间酶——磷酸肌酸激酶(CK)的催化作用使PCr转化成ATP为机体供能[24]。廖佳丹等[25]发现益气活血复方能调控CK的活性，使ATP转化效率提高，进而增进心肌能量代谢过程。李岩等[26]通过建立心衰大鼠模型发现在心衰过程中CK的活性逐渐下降，引起能量代谢衰减，在使用益气药进行干预后发现益气药能保持CK酶系的活性，从而恢复心肌能量代谢稳定。乳酸脱氢酶(LDH)和琥珀酸脱氢酶(SDH)是心肌细胞能量代谢过程中的两种重要的酶，当其活性升高时，常提示心肌能量受损。徐厚谦等[27]证实当归补血汤含药血清可以阻遏LDH和SDH活性升高，从而抑制心衰的发展。Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶是存在于细胞膜上的重要酶，它们能调控细胞内外电解质的稳态，其活性的强弱也是对心肌能量代谢是否异常的反映。当这些酶的活性降低时，细胞内外环境的稳定性被破坏，从而使心肌能量代谢发生异常反应。研究[28-30]表明加味参附颗粒、补心方、益气温阳通瘀化痰法能有效改善Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，调控心肌细胞电解质稳定性，改善心肌能量代谢。霍红等[31]发现黄芪甲苷与曲美他嗪联合治疗，可增加心肌肌浆网Ca2+-ATP酶mRNA相对表达量，维持机体电解质稳定，从而保持心肌细胞能量代谢稳定，改善心衰症状。

换言之，中医药在心肌能量代谢过程中能有效增强相关酶的活性，减少心肌细胞对能量的需求，使心肌能量代谢效率提高。

2.3 改善线粒体功能 线粒体是产生、储存、运输能量的重要场所，人体所需的大部分ATP均由其提供[32]。因此改善线粒体功能，提高线粒体产能，对心肌能量代谢的改善具有重要作用。钟伟等[33]认为川芎可通过保护线粒体结构，增加ATP、ADP含量、降低AMP含量，改善心肌超微结构。王臻等[34]通过检测36只实验大鼠的心肌相关蛋白和线粒体动力相关蛋白等指标，发现补阳还五汤可以对线粒体和心肌结构进行微调，刺激氧化磷酸化的过程，维持衰竭心肌的能量代谢。刘诗瑶等[35]采用中医取象类比的方法，以“心脑肾轴”理论为根本，证实补肾活血方可上调心梗后心衰大鼠心肌细胞PGC-1α、NRF-1、mtTFA mRNA的表达，增加PGC-1α、NRF-1、mtTFA蛋白的含量,使线粒体的生成和ATP产能增加,优化心肌细胞的能量代谢,从而使心衰症状得以改善。耿彦婷[32]认为心复康口服液可显著缓解线粒体肿胀、嵴连接部位紊乱损伤等病理性形态及内膜结构改变，使其恢复正常的氧化磷酸化功能等进而改善衰竭心肌能量代谢。郑荣菲等[36]通过建立缺氧大鼠心肌细胞模型，得出参附益心颗粒可能通过线粒体mito KATP通道改善缺氧H2C9心肌细胞的能量代谢。

综上，中医药可改善损伤的线粒体结构，恢复并维持线粒体的正常功能，进而改善衰竭心肌的能量代谢。

3 中医药调控心肌能量代谢的临床研究进展

中医学认为，心衰的病机为本虚标实，本虚以气虚、阳虚为主，标实指血瘀、痰浊等[37]。其中气虚是心衰发生发展的根本因素，贯穿于心衰的始终，气具有推动、促进脏腑生理功能的作用，能维持津液、精血的正常输布与运行，气虚日久可导致痰饮、瘀血等病理产物的形成。气与阳具有密切的关系，两者可相互转化，气虚之甚便为阳虚，因此阳虚型患者心衰程度更为严重。所以，临床上中医药多以“益气温阳”为治疗原则改善心肌能量代谢[3]。翁惠园[38]对90例缺血性心肌病患者进行对照研究，观察患者的症状如胸闷、胸痛，以及心肌能量代谢水平(MEE)及心功能恢复情况等，发现联合使用生脉胶囊及曲美他嗪，能使心室重构得到改善，减少心肌能量消耗，从而维持正常心功能。庄锐[39]对57例阳虚血瘀型冠心病慢性心衰患者进行随机对照临床研究，发现参桂胶囊不仅能够缓解患者的临床症状，改善NYHA心功能分级，还可降低NT-proBNP水平，改善EF值、E/A、LVIDs等心脏超声相关指标，降低患者MEE值, 改善心肌细胞的能量代谢。陈志成[40]观察了心康饮对心肾阳虚型冠心病慢性心衰患者的临床疗效，发现心康饮对心衰患者的心脏彩超各项指标、心肌能量代谢以及患者症状和体征均有明显改善。陶延丽等[41]观察了加味真武汤治疗心肾阳虚型慢性心力衰竭患者的疗效，发现加味真武汤不仅可改善慢性心衰患者的临床疗效，还可改善心肌能量代谢及心肌纤维化及氧化应激指标,提升血管内皮功能。吴繁等[42]研究发现参芪益心方可以改善心气(阳)亏虚、血瘀水停型心衰患者的中医症状及心功能，同时可降低心肌能量消耗和游离脂肪酸水平，说明益气温阳法能改善患者心肌能量代谢水平。张永光等[43]采用具有益气温阳、活血利水之效的暖心方治疗慢性心衰，观察其底物利用程度和线粒体代谢情况，得出益气温阳，活血利水法具有调节心肌能量代谢紊乱，从而具有保护心肌、延缓心衰的作用。廖华英等[44]研究证明益气固脱中药联合坎地沙坦在一定程度上能延缓老年冠心病合并心衰患者心室重构，延缓心衰发展，其机制可能与降低可溶性凋亡相关因子(sFas)及可溶性凋亡相关因子配体(sFasL)水平，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌能量代谢有关。华新宇等[45]观察了三七总皂苷对慢性心力衰竭患者血浆细胞凋亡相关因子及心功能的影响，结果表明三七总皂苷可以调控相关因子的表达，阻遏心肌细胞凋亡，从而提高心功能。

目前认为，本虚是心衰发病的基础，多以心阳不足为主。前期通常表现为心气虚衰，兼肺气虚；中期表现为脾胃虚衰，脾虚水湿凝滞；后期表现为肾阳虚衰伴水饮泛滥[46]。在临床上，多以益气温阳法为基本治疗原则来优化患者心肌能量代谢消耗，增加底物的利用率，减少心肌能量消耗水平，改善心功能。

4 展望

中医药从宏观上具有多靶点、多方位调节作用，而在微观上可紧密契合CHF的病理生理衍变。因此，结合现代药理研究，病证结合、标本兼施，其疗效与单纯西药组相比更为显著[47]。因此，采用中医药调控心肌能量代谢、改善心衰具有较大的前景。但通过中医药改善心肌能量代谢来治疗心衰的研究尚处于初始阶段，且多以实验研究为主，临床上缺乏大规模随机对照研究，需要我们在探究中医药改善心肌能量关联机制的基础上，进行更多的临床研究，发掘更多具有改善心肌能量代谢的中药。