异基因造血干细胞移植后慢性肝脏移植物抗宿主病的相关危险因素分析及预后研究

李宣萱 翟 岩 范 慧

异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)作为目前治疗血液系统恶性疾病手段，效果良好，但移植后存在产生慢性肝脏移植物抗宿主病的风险，影响移植后患者生存质量[1-3]。肝脏在allo-HSCT后常存在无痛性胆汁淤积，影响allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病产生的因素复杂，不仅和患者年龄、供受者性别、供受者血型是否相同等因素有关，还和移植前是否合并乙肝、心脏病病毒感染有关。明确allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病产生的危险因素及预后情况，有利于降低allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病发生风险。本研究探讨慢性肝脏移植物抗宿主病发生的相关危险因素及预后情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2018年5月至2020年12月我院allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病患者56例作为发生组，并以1∶1配比选取同期allo-HSCT后无慢性肝脏移植物抗宿主病患者56例作为未发生组。发生组经活组织检查确诊为慢性肝脏移植物抗宿主病，发生组与未发生组均行allo-HSCT，allo-HSCT后存活时间>3个月；排除慢性淋巴细胞白血病者，allo-HSCT失败者；中途失访者。发生组：男性34例，女性22例；疾病状态：标危39例，高危17例；供体性别：男性30例，女性26例；供受体血型相同者48例，不同者8例。未发生组：男性37例，女性19例；疾病状态：标危38例，高危18例；供体性别：男性33例，女性23例；供受体血型相同者45例，不同者11例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 采用我院自制《allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的相关危险因素》调查问卷，性别、年龄、疾病状态、供体性别、人类白细胞抗原(HLA)配型、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)表达、既往是否发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)、移植前是否合并(心脏病、糖尿病)、供受者血型、是否加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、供者来源信息，进行统计分析。共发放112份调查问卷，全部有效收回。

1.2.2 质量控制 经预试验，本量表内部一致性信度Cronbach'sα系数为0.75，各维度分别为0.61～0.76；重测信度为0.83，各维度分别为0.55～0.67，内容效度为0.94。

1.3 观察指标

1.3.1 单因素分析 比较发生组与未发生组患者性别、年龄、疾病状态、供体性别、HLA配型、HBsAg表达、既往是否发生aGVHD、移植前是否合并(心脏病、糖尿病)、供受者血型、是否加用ATG、供者来源信息，分析影响allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的相关危险因素。

1.3.2 多因素分析 以单因素分析结果存在统计学意义的因素为自变量，以发生和未发生慢性肝脏移植物抗宿主病为因变量，纳入多因素logistic模型进行回归分析。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0分析，计数资料n(%)表示，χ2检验，检验水准α=0.05，多因素logistic回归分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 单因素分析

患者性别、疾病状态、供体性别、供受体血型、供者来源无明显关联性(P>0.05)；患者年龄、HLA配型是否相合、HBsAg表达、既往是否发生aGVHD、移植前合并(心脏病、糖尿病)、是否加用ATG是影响allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的单因素(P<0.05)。见表1。

表1 单因素分析(例，%)

2.2 多元素回归分析

Logistic回归分析显示，年龄>40岁、HBsAg表达阳性、既往发生aGVHD、移植前合并(心脏病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的危险因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 多元素回归分析

2.3 早期生存率

发生组患者至随访完成，患者死亡15例，死亡率26.79%。

3 讨论

异基因造血干细胞移植为治疗自身免疫性疾病、血液疾病重要措施，慢性肝脏移植物抗宿主病作为影响患者移植预后的主要因素[4-8]。合并慢性肝脏移植物抗宿主病常令肝脏及各类器官系统受累，发生皮肤异色、硬化、鱼鳞病等病症，皮肤出现硬皮、苔藓样病变，消化道系统存在吞咽困难、食管狭窄等症状，肺部则存在闭塞性细支气管炎，患者出现咳痰、呼吸困难等症状，其严重程度干扰移植早期预后状况，影响因素复杂，探讨相关危险因素，有利于临床早期防控和治疗[9-12]。

本研究结果显示，患者年龄、HLA配型是否相合、HBsAg表达、既往是否发生aGVHD、移植前合并(心脏病、糖尿病)、是否加用ATG是影响allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的单因素(P<0.05)，初步显示上述因素和allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病存在关联性。随年龄增大，治疗恶性血液病患者的难度也增大，年龄较大的患者耐受力较弱，机体免疫功能低下，且常伴随多种基础疾病及脏器损害，在allo-HSCT后年龄较高群体患者易增加慢性肝脏移植物抗宿主病风险；HLA配型相合表示供受者之间无HLA免疫遗传学区别，不易产生植入物排斥，患者淋巴细胞产生强烈免疫反应可能性降低，致移植物顺利成活，抑制慢性肝脏移植物抗宿主病发生；HBsAg表达为阳性，患者患有恶性血液病，在接受allo-HSCT后易令乙肝病毒再激活，促进乙肝病毒复制，在大量病毒增殖中，机体肝细胞遭受较多杀伤，易引发慢性肝脏移植物抗宿主病；既往发生aGVHD会累及机体胃肠道、肺、肝脏等多器官，引发胆汁淤积性肝炎，进而增加慢性肝脏移植物抗宿主病发生。同时移植前合并(心脏病、糖尿病)患者受自身疾病影响，存在免疫功能减弱，机体多系统功能异常，在经过大剂量放化疗，破坏免疫、血液系统，植入造血干细胞，重建机体的免疫、血液系统过程中机体再度受创，增加移植后慢性肝脏移植物抗宿主病的危险；加用ATG为免疫抑制剂，可利用细胞溶解反应，令T淋巴细胞耗竭，有利于预防慢性肝脏移植物抗宿主病。logistic回归分析显示，年龄>40、HBsAg表达阳性、既往发生aGVHD、移植前合并(心脏病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的危险因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病的保护因素(P<0.05)。临床应针对患者年龄、HBsAg阳性表达、既往发生aGVHD、移植前合并(心脏病、糖尿病)等高风险人群加强干预措施，结合患者病情，在allo-HSCT前做到HLA配型全相合、加用ATG等，可抑慢性肝脏移植物抗宿主病发生。此外，本研究结果还显示，发生组患者至随访完成，患者死亡15例，死亡率26.79%，提示allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病死亡率较高。

综上所述，allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病影响因素较多，死亡率较高，临床应依据危险因素进行allo-HSCT后慢性肝脏移植物抗宿主病防治干预，以改善预后。