化学原料药生产过程中的质量风险管理

郅慧航，钟旭斌，黄丽丽

(珠海保税区丽珠合成制药有限公司，广东 珠海 519030)

0 引言

药品最主要的特点为其对于患者治疗的安全性和有效性。作为药品的生产企业需要对其安全性和有效性负责，在药品生产过程中必须要保证成品的质量。对于化学药品，其中的最主要成分包括原料药、辅料，其中对药品的安全性和有效性影响最大的就是其中的原料药[1]。化学原料的生产具备工艺复杂、过程危险、污染严重的特点，对生产过程中的人员、设备、物料、文件、环境等方面要求较高，因此，对化学原料药生产过程中的质量控制显得尤为重要[2]。在化学原料生产过程中需要提前识别和评估其中的风险因素，提前采取风险控制措施，以保证化学原料的产品质量。本论文结合质量风险管理理论，通过文献研究法、调查研究法、理论演绎法，对化学原料药生产过程中的质量风险进行探究。

1 化学原料药生产过程中的质量风险识别及控制

为了保证化学原料药生产过程的正常开展，在化学原料药生产的实际工作中，化学原料药生产的相关方需要及时发现和评估风险，采取正确有效的风险控制措施，以降低风险的发生可能性，避免不必要的损失。这就是化学原料药生产过程中质量风险管理的风险识别、评估、控制过程[3]。

2 化学原料药生产过程中的质量风险探究方法

2.1 文献研究法

以化学原料、生产过程、质量风险等为关键词，在数据库或互联网对与本研究相关的资料进行检索，获取和熟悉化学原料药生产过程中质量风险研究的相关文献。

2.2 调查研究法

通过访谈的形式，对行业内从事化学原料药生产的管理者、工艺员、操作工对化学原料药生产过程中存在的质量风险进行识别、评估，以明确化学原料药生产过程中关键的质量风险因素。

2.3 归纳演绎法

结合化学原料药生产过程中的实际情况，结合个人工作经验以及参考文献，归纳演绎提出化学原料药生产过程中质量风险的应对策略。

3 化学原料药生产过程中的质量风险因素

通过阅读相关参考文献，并对化学原料药生产的管理者、工艺员、操作工进行访谈，可以将化学原料药生产过程中的质量风险因素总结为人员、设备、物料、文件、环境5个方面。

3.1 人员风险因素

质量和生产操作人员流动性较大，人员数量不足、人员技术水平不高；质量和生产管理人员职责分工不够明确，质量或生产过分干涉对方工作，企业负责人干涉质量管理人员行使质量管理职责[4]；培训制度未按照实际落实、培训内容不具备实操性、培训档案管理不规范，关键岗位人员，例如：质量检验人员、质量保证人员、生产操作人员、维修工、电工的培训考核不及时，部分仓储、质检、生产操作及管理等方面人员不熟悉《药品生产质量管理规范》(以下简称“GMP”)要求，岗位操作不熟练[5]。

3.2 设备风险因素

生产设备设计、选型不合理，不便于生产操作和维修保养；设备、管道标识不明显、不正确；设备使用过程中，未悬挂设备状态标识或标识内容错误。未完成设备及系统的验证工作；部分生产设备仪器验证资料不全，未以文件形式归档保存，或内容不完整、数据不真实[6]。生产或检验设备上需要定期校验的仪表未如期校验，没有正规计量单位发放在有效期内的合格证书；部分生产设备未及时维修、未定期进行保养，或保养不到位；未建立生产、检验仪器的使用、维护保养等记录，记录内容不完整、不及时；生产设备、容器的清洁操作过程不符合操作规程，清洁未记录操作日期、人员，甚至未建立清洁操作规程[7]。

3.3 物料风险因素

对于关键物料，未对供应商进行现场审计，审计报告内容不全面，缺少审计人员意见，评估证明材料不完整，供应商资料变更后未及时更新[8]；物料验收、存储、发放过程中未按照仓库管理规定执行，执行过程中出现纰漏，储存原辅料、包材的货位卡填写有误，例如：内容不完整、填写不规范，导致物料管理混乱，追踪不到位；对于暂存在车间的物料、包材未按照规定进行发放、使用、回收；生产过程中产生的副产物、中间体、等未纳入物料管理[9]。

3.4 文件风险因素

部分岗位、工序操作方法文件内容不合理，内容表述不详细，可操作性不强；部分文件名称不规范、无签发日期、用词不准确；记录表格设计不合理，不便于内容填写，没有预留足够空间[10]。例如：批生产记录填写不及时，无复核人签名，批生产记录部分内容不能反映实际操作情况、部分参数未记录；化学原料生产过程中的中间体，储存期限设置不合理或未规定储存的条件、时间；对于物料的监测操作规程内容撰写不具备可操作性，较为简单，未及时修订，物料的检验操作记录不能够真实的反应实际情况[11]。

3.5 环境风险因素

车间、检验室、仓库等环境不整洁，面积偏小，与生产/检验规模不适应；对于公用的水、空调系统，未按照规定或未进行维护保养、清洁，相关记录不符合管理规定，内容不完整；不同操作间的静压差不符合规定，无压差指示装置，不同相邻区域之间压差未记录[12]。部分操作间无状态标志，或标志内容不全，不能反映生产前后实际过程；生产清场不彻底，已清洁设备内表面留有粉末、溶液残留；清场合格证填写不规范、不完整。对于特殊的作业空间未进行合理配置，例如：仓库未安装温湿度记录仪器，记录仪器未定期校验，温湿度记录出现异常，未记录原因和采取解救措施；称量、气流粉碎等产生粉尘较大的车间，无除尘、防止粉尘扩散的相关措施[13]。

4 化学原料药生产过程中的质量风险应对策略

结合化学原料药生产过程中的实际情况，结合个人工作经验以及参考文献，归纳演绎提出化学原料药生产过程中人员、设备、物料、文件、环境风险的应对策略如下。

4.1 人员风险应对策略

人员配置方面，应配备足够数量的化学原料生产的技术、操作、管理人员，相关人员工作能力、专业知识、学历、资质应能够与相应的岗位匹配；人员分工方面，应建立相应的岗位职责，明确企业各级机构、人员的工作要求，明确药品质量最终责任人及其资质、能力和职责，保证质量授权人在履行产品放行职责时不被其他岗位人员干扰[14]。人员培训方面，要制定岗位培训制度，针对不同级别、岗位的人员针对性的制定培训方案、计划，完善人员培训工作，使培训工作具有全面性、实操性。

4.2 设备风险应对策略

厂房、设备、仪器、仪表等硬件的更新换代与调整，必须要满足GMP、生产批量、工艺规程的相关要求，以保证药品质量；设备、管道标识应明显、正确，与实际生产状态相符。设备及系统验证工作应按照GMP要求开展，相关验证资料撰写正确，按时完整归档。设备仪器、仪表应邀请外部专业的计量部门开展定期校验；生产过程中使用的仪器、设备、容器，应根据其特性建立相应的生产操作及清洁操作规程、操作记录、使用日志。为了保证所有生产、检测活动的可追溯性，操作规程、记录在制定时，使用的相关术语应统一，避免发生歧义、记录错误，同时相关文件应有专人复核、检查，相关文件应根据实际情况进行合理的修订、分发、存档[15]。

4.3 物料风险应对策略

对于供应商审计，应建立合理的供应商审计制度、文件归档要求，保证物料、包材等供应商档案齐全，不得出现丢失、缺失，应对供应商资料进行定期回顾，当供应商资料发生变化时应及时更替，对于生产过程中使用到的关键物料、包材，应进行现场审计。审计过程中应有审计方案，审计方案设计应全面，包括对方的生产条件、生产能力、质量体系等内容，审计报告应有人审核签批。对于已经采购的物料、包材，需要检测合格后才可入库。物料在仓库贮存过程中，应遵从仓库管理制度，制定物料保存分类的标准及要求，物料应当按照要求分类保存，制定不同物料的代码，严禁出现因为物料不同性质，例如：酸碱度、氧化还原等，导致物料不符合质量标准的情况。

4.4 文件风险应对策略

文件编制方面，应评估法规、指导原则、GMP期望达到的效果，结合产品生产过程中涉及的设备、工艺规程等实际情况，并以此为依据撰写SOP，指导文件内容；撰写文件命名及内容应完整、表述详细，可操作性强[16]。在生产、检验活动过程中，一定要与现行批准的操作规程相一致，当相关的操作规程发生变更时，也应评估相应的风险因素，及时变更和发放，保证实际操作与管理规程相一致，对于操作过程中的相关记录应完整、真实，符合规范要求。

4.5 环境风险应对策略

化学原料药的生产区、仓储区、质控区与行政区的布局要经过合理设计。各区域的设备需齐全，设备以外的功能性空间也应达到要求。空调等公用系统应按规定清洁、维修、保养，并如实正确记录。生产/检验操作间应有状态标识，标识内容完全、正确；生产活动结束后，应按照规定进行清场，清场合格证填写应规范完整；不同操作间的静压差应符合规定，由压差指示装置，不同相邻区域之间压差应如实记录；仓库应保证良好的通风效果，有温湿度指示装置、记录；应建立称量、粉碎等车间防止尘埃产生和扩散措施。

5 结语

基于上述研究内容，化学原料药生产过程中的质量风险因素主要体现在人员、设备、物料、文件、环境等方面，生产企业应做好质量风险管理体系建设，识别生产过程中可能存在的质量风险，明确工作重点和方向，抓住化学原料药生产过程中的细节和关键环节，提前采取风险控制措施，持续完善质量风险管理体系，才能够保证上市药品的安全性、有效性，保障人民群众的用药安全。