基于FEARS数据库研究倍他司汀不良反应信号

王远敏，罗敏，苏穆，李美燕，彭丽

遵义市第一人民医院（遵义医科大学第三附属医院）临床药学部，贵州遵义 563000

倍他司汀是一种组胺类似物，也是一种组胺H1受体的弱激动剂，H3受体的强拮抗剂，对H2受体几乎没有作用。主要用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病，对高血压所致直立性眩晕、耳鸣等亦有效［1］。该药用药广泛，其安全性是医生及药师关注的问题。目前，说明书已记载的常见不良反应有口干、食欲不振、胃部不适、心悸、皮肤瘙痒、加重消化性溃疡等；个别病例有头晕、头胀、出汗等；偶见出血性膀胱炎、发热等。通过查阅文献发现该药还具有窦性心动过速［2］、水肿［3］、哮喘［4-5］、低血压［6］、过敏反应［7-8］、剧烈疼痛［9］、头痛［10］、支气管痉挛［11］、急性肌张力障碍［12-14］、休克［15］、神经毒性［16］等不良反应。两者之间存在一定差异，且文献报道的不良反应是否是该药的可疑信号未见研究报道。真实世界研究最早提出是为回答新药和医疗器械Ⅲ期临床试验的科学问题而建立的一套方法体系，综合运用临床流行病学、统计学、循证医学等多学科方法开展研究，从而获得更符合临床实际证据的科研方法［17-18］。美国FEARS数据库中的不良反应数据对公众开放，数据易获取，而中国医院管理信息系统数据等不对公众开放，公众无法获得相关数据［19-20］。基于此，本研究拟通过FEARS数据库的信息对上报的倍他司汀不良反应进行检索，挖掘出其真实世界的不良反应信号，为临床安全使用倍他司汀提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据来源于FAERS数据库，在FAERS数据库API端口下载2004年1月1日—2020年9月30日的报告数据，将报告来源、用药信息、人口资料上报日期等内容导入MySQL数据库软件，在“drugname”项下提取含有“betahistine”的药物，获得该药所有的不良反应，删除重复和信息不完整的报告，共得到倍他司汀不良反应病例2 044份；在“role code”项下筛选首要及第二怀疑药物的不良反应报告，得到590份病例。

1.2 数据整理 对不良反应事件上报的年限、国家、患者的性别与年龄进行整理统计，采用国际医学用语词典（MedDRA）中药物不良反应术语集的首选语（PT）对倍他司汀不良反应名称进行检索，利用系统器官分类（SOC）对不良反应进行分类和描述。

1.3 信号检测分析 目前国内外常用的不良反应信号检测的数据挖掘方法主要是比例失衡法，其主要包括报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR），为保证研究的准确性，本研究同时使用ROR和PRR两种方法进行信号分析［21］。以上两种方法的计算方式如下：ROR=ad/bc，95%CI=其中a=倍他司汀的目标不良事件，b=倍他司汀的其他不良事件，c=其他药物的目标不良事件，d=其他药物的其他不良事件。当a≥3，ROR及PRR的95%CI下限＞1，则表示生成一个信号，提示倍他司汀与目标不良反应存在统计学关联［20］。

2 结果

2.1 倍他司汀不良反应上报基本情况 以倍他司汀为首要及第二怀疑药物的不良反应病例报告590份。年度：2015年以前的报告数为41例（6.95%），2015年24例（4.07%），2016年70例（11.86%），2017年37例（6.27%），2018年114例（19.32%），2019年201例（34.07%），2020年103例（17.46%）；国家：加拿大321例（54.41%），英国72例（12.20%），法 国53例（8.98%），美国22例（3.73%），葡萄牙18例（3.05%），其 他 国 家104例（17.63%）；年 龄：≤20岁3例（0.51%），21~40岁33例（5.59%），41~60岁53例（8.98%），61~80岁96例（16.27%），＞80岁295例（50.00%），缺失110例（18.64%）；性别：女性455例（77.12%），男性56例（9.49%），缺失79例（13.39%）。

2.2 倍他司汀不良事件信号分类结果 神经系统疾病、胃肠系统损害、一般疾病和用药部位的状况居上报数的前三位，神经系统疾病、胃肠系统损害的上报数和信号数均排列较前，结果见表1。不良反应数量排列前20的有头晕（198例，11.41%）、呕吐（133例，7.66%）、恶心（130例，7.49%）、疲劳（119例，6.85%）、跌倒（112例，6.45%）、低血压（98例，5.65%）、食欲变差（88例，5.07%）、眩晕（85例，4.90%）、不适（81例，4.67%）、药物相互影响（79例，4.55%）、精神混乱（72例，4.15%）、低钠血症（70例，4.03%）、病情加重（68例，3.92%）、咳嗽（62例，3.57%）、虚（衰）弱无力（60例，3.46%）、便秘（57例，3.28%）、嗜睡（51例，2.94%）、背部疼痛（全身及给药部位疼痛）（49例，2.82%）、颤抖（49例，2.82%）、心悸（48例，2.76%）。

表1 倍他司汀各系统的不良反应数量及信号个数

2.3 倍他司汀不良事件信号检测结果 以ROR法和PRR法共同检测出不良反应信号287个，信号强度排列前50的不良反应包括：维生素B12缺乏、低镁血症、帕金森病加重、眩晕、低钠血症、呕血、眼睛瘙痒、流泪增多、协调异常、低钾血症等，结果见表2。其中过敏，变态反应性与头晕、呕吐、恶心、食欲变差、口干、心悸等事件是说明书中已有的不良反应，而维生素B12缺乏、低钠血症、低镁血症、低钾血症、咳嗽、背部疼痛（全身及给药部位疼痛）等事件未在说明书中显示。

表2 倍他司汀不良反应信号检测结果

3 讨论

倍他司汀是治疗内耳眩晕症、脑动脉硬化、缺血性脑血管疾病及高血压所致体位性眩晕、耳鸣等的药物，其临床应用广泛，更应重视它的药品安全性。有相关文献上报了多例可能为倍他司汀导致的药品说明书中未记录的不良反应，如窦性心动过速［2］、水肿［3］、哮喘［4-5］、低血压［6］等。这些潜在的不良反应对患者的用药存在一定的安全隐患，本研究旨在挖掘出倍他司汀上市后说明书中未记录的药品不良反应，以用作临床应用参考。

本研究共提取出以倍他司汀为首要及第二怀疑药物的不良事件报告病例590例。近五年的不良反应上报数量较大，不良反应事件报告中患者年龄以＞80岁分布最多，其次以60～80岁的患者居多。可能与疾病的发生年龄有关，同时提示老年患者在使用倍他司汀时，要注意观察药物所致的不良反应。性别方面，女性大于男性，这可能与该药物的适应证梅尼埃病男女发病率为1∶1~1∶1.3有关。上报国家以加拿大最多，英国次之，国家与国家的上报量差异较大，可能与每个国家医疗机构的不良反应上报系统的完善程度、重视程度及疾病的区域发生率有关。

续表

本研究挖掘出的排列前50位的不良反应有维生素B12缺乏、低镁血症、帕金森病加重等。其中过敏，变态反应性与头晕、呕吐、恶心、食欲变差、口干、心悸等已在说明书中记录，表明本研究的结果可靠。通过分析说明书未记录的信号发现，在代谢和营养障碍方面，多表现为低钠血症、低镁血症、低钾血症等，提示患者在使用该类药物时应注意监测患者的钠、钾、镁等电解质水平；在神经系统方面，排列较前的有帕金森病加重、协调异常、昏睡等，提示帕金森病患者在使用该药时应注意疾病的变化，及时根据病情调整用药；血管与淋巴管类疾病方面，有可疑信号的不良反应有维生素B12缺乏、低血压、高血压等，其中维生素B12缺乏的信号值较高，提示老年患者长时间使用该药时需适当补充维生素B12，需关注维生素B12缺乏后导致的相关疾病，同时，倍他司汀能扩张血管并具有组胺样作用，可能会引起血压的波动，在使用过程中需监测患者的血压变化；胃肠系统方面，可检测出呕血、腹胀、腹痛、便秘等可疑信号，可能与该药可导致胃酸分泌有关，提示临床在使用该药的过程中应注意胃酸分泌情况，特别是用于有基础胃部疾病或应激性溃疡的患者时；除此之外，临床亦需关注患者的眼器官疾病、一般疾病和用药部位的状况、精神疾病等部位的不良反应，关注患者在使用过程中可能存在的疼痛感及情绪变化，保障患者的用药安全。

本研究存在一定的局限性，因FAERS为自发上报数据库，可能存在漏报的情况，同时欠缺数据完整性，信号分析结果可能会出现偏差；其次，本研究仅考虑药物与不良反应的统计学相关性，未考虑疾病与药物之间的相互作用，无法反映药物与疾病之间的因果关系及机制。

利益声明所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明王远敏：文章设计、数据提取、文章撰写；苏穆，李美燕：数据核对、文章校对；彭丽：数据统计分析；罗敏：审核、修订论文