中国西南地区诺卡菌感染患者的临床特征分析

2023-02-08 05:22李晓冉吕晓菊
中国感染与化疗杂志 2023年1期
关键词:诺卡肺型米卡

李晓冉, 吕晓菊

诺卡菌属是一种需氧、革兰阳性、弱抗酸染色阳性的细菌,普遍存在于环境中,能引起人和动物局部或全身化脓性疾病[1-5]。大多数诺卡菌感染患者存在免疫功能异常,尤其是细胞免疫缺陷,如长期糖皮质激素治疗、化疗、免疫抑制治疗、艾滋病、恶性血液病、器官和造血干细胞移植、自身免疫性疾病,或其他与诺卡菌病相关的疾病,包括糖尿病、酒精中毒、慢性阻塞性肺病等[3,6-7]。此外,诺卡菌病偶尔也可能在免疫功能正常的患者中发生[1,8-10]。根据感染部位和病情的严重程度,诺卡菌病分为皮肤型、肺型、神经型及播散型诺卡菌病[4-5]。根据诺卡菌病的发病情况,分为急性、亚急性或慢性。由于诺卡菌病无特异性症状和体征,因此可能低估了诺卡菌感染的真实发生率[5,11]。诺卡菌也可能导致严重的、危及生命的播散性感染[5,8],因此早期识别和有效治疗至关重要。诺卡菌病的明确诊断需要从临床标本中分离和鉴定出该菌。

关于诺卡菌感染的相关研究有限,仅限于少数病例报告,特别是在中国西南地区[4,12-13]。本研究旨在分析2010—2020年四川大学华西医院临床诊断为诺卡菌病的住院患者的人口学资料、临床特征、影像学、病原学特点、抗菌药物敏感性以及治疗和转归情况,为进一步研究诺卡菌病的治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料收集

本研究为一项回顾性分析,纳入2010年2月10日—2020年2月10日本院临床诊断为诺卡菌感染的病例,排除重复和资料不完整病例。收集患者的人口学数据、基础疾病、临床特征、影像学及实验室检查结果等。此外,还分析了治疗方案、结局。根据患者出院时的预后将其分为好转组和失败组。好转组患者临床症状好转出院,继续口服药物治疗。失败组是指患者临床病情恶化、转院、放弃进一步治疗或非医嘱出院。本研究通过四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会批准[2020年审(712号)]。

1.2 基本定义

根据不同的临床样本来源,包括皮肤脓液、痰液、支气管肺泡灌洗液(BALF)、胸腔积液、腹水、脑脊液和血液,将患者临床类型分为皮肤型、肺型、神经型及播散型。播散型病例定义为病变累及两个或两个以上的系统、器官和/或菌血症。

1.3 细菌鉴定及药敏试验

我院微生物室的诺卡菌采用CO2培养箱(美国Thermo-Fisher)、血琼脂平板(郑州安图)培养及鉴定,药敏试验采用K-B纸片扩散法或E试验试剂条(郑州安图),药敏结果判断参照CLSI M24和CLSI M62标准。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0统计软件进行记录和分析。定量数据符合正态分布,则用均数±标准差表示。反之,则使用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料

收集诊断为诺卡菌病的住院患者,共有33例(女12例、男21例),年龄24~79岁,平均年龄(54.0±13.2)岁。其中,3例为院外培养诊断,3例为宏基因组二代测序(mNGS)诊断,余均为我院微生物室培养确诊。感染病变类型包括皮肤型8例、肺型12例、神经型3例、播散型10例。见表1。

表1 33例诺卡菌病患者的一般特征Table 1 Overview of the 33 patients with Nocardia infection

2.2 临床特点

2.2.1 基础疾病 33例患者中14例(42.4%)有吸烟史,28例(84.8%)至少有一种基础疾病,13例(39.4%)接受过免疫抑制药物或糖皮质激素治疗。常见基础疾病为慢性肺部疾病(9例,27.3%)、心血管疾病(8例,24.2%)、自身免疫性疾病(7例,21.2%)、肾脏疾病(7例,21.2%),其次为糖尿病(6例,18.2%)、肝脏疾病(4例,12.1 %)。其中,心血管疾病合并肾脏病患者2例,糖尿病分别合并慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病各1例,慢性肺部疾病合并肾脏病1例,另外还有5例(15.2%)患者患有3种基础疾病。

2.2.2 临床表现 常见的皮肤型表现为结节、蜂窝织炎、脓肿、溃疡,有1例发热。肺型诺卡菌病的主要表现为咯痰(100%)、发热(66.7%)和呼吸困难(58.3%)。所有神经型或中枢神经系统受累患者(n=6)均表现为发热、头痛,其中2例仅表现为剧烈头痛,1例为偏瘫,1例为恶心呕吐,1例为呕吐、意识障碍、癫痫,1例发展为脑疝。播散型诺卡菌感染患者中,9例出现发热,5例血培养阳性,2例累及肺、皮肤,2例累及肺、皮肤、神经,1例累及皮肤、胸腹腔。所有患者发病至确诊的中位时间1(0.5, 2)个月。

2.2.3 辅助检查 所有患者中,累及肺部的影像学多表现为斑片结节影(95.5%)、空洞(59.1%)、实变(36.4%)、支气管扩张(13.6%),其中有1例表现为包裹性积液,2例表现为双肺粟粒样结节。中枢神经系统受累患者的脑部CT或MRI显示多发肿块、结节、环形强化灶伴周围水肿区(n=4)和脑脓肿(n=1), 1例仅表现为脑萎缩(图 1)。所有病例中,白细胞或中性粒细胞占比增高的患者有24例(72.7%),降低的有1例(3.0%),白细胞计数平均值为(12.33±7.40)×109/L,中性粒细胞占比为0.786 4±0.132 1,血红蛋白水平为(109.55±22.55)g/L。红细胞沉降率(ESR)升高的患者占86.7%,平均值为(66.00±29.06)mm/1 h;C反应蛋白(CRP)升高的患者占86.4%,中位值为56.55(8.35, 134.00)mg/L;降钙素原(PCT)升高的患者占80.8%,中位值为0.14(0.05, 0.67)μg/L。

图1 诺卡菌病患者的影像学表现Figure 1 The imaging signs of a patient suffering from nocardiosis

2.2.4 病原学 经mNGS诊断的3例患者分别为盖尔森基兴诺卡菌、巴西诺卡菌、鼻疽诺卡菌感染。培养阳性的30例患者中,巴西诺卡菌感染3例,脓肿诺卡菌感染2例,鼻疽诺卡菌、星形诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌、南非诺卡菌、豚鼠诺卡菌感染各1例,余20例分离的诺卡菌均未进一步分型。16例患者(48.5%)合并其他病原体感染,肺型合并其他病原体的比例最高为75.0%,其他依次为神经型(66.7%)、播散型(40.0%)、皮肤型(12.5%)。9例(27.3%)合并曲霉或念珠菌感染,8例(24.2%)合并革兰阴性杆菌感染,包括鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等,3例(9.1%)合并EB病毒感染,2例(6.1%)合并葡萄球菌感染。

2.2.5 药敏试验 我院微生物学实验室共对26例患者分离的26株诺卡菌进行了药敏试验,根据药敏试验结果,诺卡菌属对药物敏感性最高的为阿米卡星、利奈唑胺及四环素类抗菌药物(包括四环素、米诺环素、替加环素),均为100%,余依次为对复方磺胺甲唑(90.9%)、庆大霉素(75.0%)、第三或第四代头孢菌素(73.7%)、碳青霉烯类(70.0%),对青霉素类抗生素(包括青霉素G、氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸)耐药率高达85.7%,喹诺酮类抗菌药物(包括环丙沙星或左氧氟沙星)耐药率达53.3%。

2.3 治疗与转归

2.3.1 治疗 7例(21.2%)为单药治疗,余均为联合治疗,其中27.3%为三种或四种药物联合治疗。皮肤型、肺型、神经型、播散型的诺卡菌病联合治疗率分别为75.0%、58.3%、100%、100%。常用的治疗药物依次为复方磺胺甲唑(78.8%)、亚胺培南或美罗培南(57.6%)、阿米卡星(24.2%)、利奈唑胺(18.2%)。常用的治疗方案为单用复方磺胺甲唑治疗(n=4),或联合碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南,n=11)、利奈唑胺(n=3)、阿米卡星(n=2)、第三代头孢菌素(n=2);或同时使用三种药物治疗,如复方磺胺甲唑联合碳青霉烯类和利奈唑胺(n=2),或碳青霉烯类和阿米卡星(n=2)。对于磺胺类耐药、不耐受、过敏或临床治疗失败的患者,单用碳青霉烯类1例,联合使用阿米卡星2例,联合使用四环素类2例。除抗诺卡菌药物外,最常见的抗感染药物为抗真菌药物,如伏立康唑(6例)、氟康唑(2例)、伊曲康唑(1例)。

2.3.2 转归 33例患者中,好转组27例(81.8%),失败组6例(18.2%),无死亡病例。根据是否涉及中枢神经系统,将患者分为两种临床类型,好转组中涉及中枢神经系统2例,占9.4%;失败组中涉及中枢神经系统4例,占66.7%。两组转归差异具有明显统计学意义(P=0.005)。

3 讨论

诺卡菌病是一个全球性的疾病,虽然少见,但发病率正在逐渐增加[2,5]。本研究回顾性分析了中国西南地区近十年来的33例诺卡菌病患者,研究发现,男性比女性更容易感染诺卡菌。这与大多数病例系列报道结果相似[11,14-15]。男性易感性可能与吸烟史、慢性阻塞性肺疾病,以及性激素水平对诺卡菌毒力或生长的影响有关[16-18]。

诺卡菌病的易感因素有免疫抑制药物或糖皮质激素使用史、慢性肺部疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病和糖尿病,且部分患者合并多种基础疾病。在本研究中,15.2%的患者无基础疾病。这一结果与以往国内外研究结果基本一致[5,10,14-15]。诺卡菌病通常被认为是一种机会性感染,主要发生在免疫功能低下的患者中,但免疫功能正常的患者仍然存在诺卡菌感染的风险。

本研究将诺卡菌病分为4种临床类型:皮肤型、肺型、神经型和播散型,分型及各类型所占比例可能与其他的研究有所不同[4,19]。原因是研究采用的分类标准不同,且我院危重、复杂患者较多,所以肺型及播散型诺卡菌病所占比例相对较高。

诺卡菌病的临床表现复杂多样,在本研究中,发热多见于肺型、神经型及播散型,而皮肤型少见。皮肤型诺卡菌患者常见皮肤表现为结节性病变、蜂窝织炎、脓肿、溃疡;肺型诺卡菌病的主要表现为咳嗽、咯痰、呼吸困难;累及中枢神经系统的病例多表现为颅内高压症状,如头痛、呕吐、意识障碍、癫痫等,严重者可发展为脑疝;播散型诺卡菌感染患者可出现菌血症或累及多系统、多脏器。

肺部受累者胸部CT可表现为多发肿块、结节、空洞、实变。一项关于肺型诺卡菌病的研究也显示,胸部CT常见的放射学异常为结节或肿块(82.35%)、实变(58.82%),空洞多发生在2周内[20]。中枢神经系统诺卡菌病头部影像学可表现为多发肿块、结节、环状强化病灶、周围有水肿带和脑脓肿[14,21]。大多数患者有白细胞增多或中性粒细胞增多,ESR、CRP和PCT水平也上升较高[10,21-22]。由于诺卡菌病无特异性的症状、影像学表现和实验室生化检查结果,导致其发病率被低估和误诊[5]。因此,在临床工作中,应时刻警惕诺卡菌感染,尤其是在免疫功能低下的患者中。

本研究通过分子生物学方法和传统的生物化学方法,仅鉴定出13株诺卡菌,由于数量有限,未进行种间差异的分析。由于分子生物学方法的进展,许多诺卡菌分离株被重新分类和命名,所以在以往的研究中诺卡菌属的分类存在差异[13,23-24]。除皮肤型诺卡菌感染外,大部分诺卡菌病患者合并其他病原学感染,如曲霉或念珠菌、革兰阴性杆菌、EB病毒等。由于诺卡菌病患者常伴有曲霉或念珠菌感染,且真菌感染的临床特点与诺卡菌病相似[10,14],因此部分诺卡菌感染患者在治疗初期接受了伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌治疗。

所有诊断为神经型、播散型诺卡菌病的患者,以及大多数其他两种类型的患者均采用联合抗菌药物治疗。尽管利奈唑胺对所有诺卡菌分离株都有效,但因成本、毒性和长期治疗限制了其广泛使用[32-33]。78.8%的患者接受了复方磺胺甲唑单药治疗,或与碳青霉烯类、利奈唑胺、阿米卡星和第三代头孢菌素合用,所以复方磺胺甲唑仍然是诺卡菌病治疗的基石[5,10,14,19]。严重感染、神经型诺卡菌病或治疗效果差的患者,可考虑3~4种药物联合治疗方案,治疗时间至少为 1 年[3,19,34-35]。如磺胺类药物过敏,碳青霉烯类单药治疗,或与阿米卡星、四环素类药物联用可作为替代方案[33]。

所有研究对象中,81.8%的患者经抗菌药物治疗后临床好转,出院时无一例死亡。本研究表明,中枢神经系统受累诺卡菌病患者的预后较无中枢累及的患者更差。据报道,诺卡菌病合并脑脓肿的治愈率约为50%,死亡率高达55%[36]。以色列的一项研究表明,脑脓肿患者的死亡率较高(50%),诺卡菌病累及中枢神经系统可能导致更差的治疗效果和预后[21]。中枢型诺卡菌病的预后可能取决于多种因素,如患者的免疫状态、抗菌药物的选择、治疗时间或药物血脑屏障的渗透不良等[35]。中枢型诺卡菌病病情严重,诊断难度较大,功能后遗症风险较高,预后较差,并且倾向于使用分子生物学方法鉴别诺卡菌属[9,14,37]。另外一项研究提示,15%~44%的播散型诺卡菌感染患者出现脑脓肿[38]。欧洲一项多中心病例对照研究表明,中枢神经系统诺卡菌病在实体器官移植患者中常见(25.6%),且43.3%的患者无神经系统症状[39]。因此,诺卡菌病患者,尤其是免疫功能低下、播散型或有神经系统症状的患者,需要筛查是否累及中枢神经系统[40]。

本研究有一定的局限性,为单中心回顾性研究,病例数量相对较少,且大部分菌株尚未鉴定到种,限制了结论的推广应用。且由于数量少,随访少,对长期预后未行多变量分析。尽管在世界范围内报告的病例越来越多,诺卡菌病仍是一种相对罕见的疾病,因此很难进行前瞻性研究。但本研究仍可提醒医务人员及早发现和识别诺卡菌病,为进一步多中心或基础研究提供参考。

诺卡菌在环境中普遍存在,可引起免疫功能低下者的机会性感染。本研究分析了我国西南地区近十年来诺卡菌病的流行特点。诺卡菌病无特异性的临床症状、影像学表现和实验室生化检查,导致该病被低估和误诊。在免疫功能低下患者中应警惕诺卡菌感染。多数诺卡菌菌株对复方磺胺甲唑、利奈唑胺、四环素类、阿米卡星高度敏感,对青霉素类和氟喹诺酮类药物敏感性较差。因此,无论是单药还是联合治疗,复方磺胺甲唑仍是诺卡菌病治疗的基石。累及中枢神经系统的诺卡菌病患者较无中枢累及的预后更差。

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