心肌蛋白抑制剂治疗肥厚型心肌病的研究进展

胡睿涵 何国祥

550024 贵阳,贵黔国际总医院心血管内科

通常情况下,心脏形态和功能在出生时是正常的,而原发性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者随着病理性重构的进展,发展至以不对称性心室肥厚、散在纤维化、细胞紊乱为特征的病理改变,并伴有心力衰竭和严重心律失常。HCM是全球年轻人群心原性猝死的主要原因之一,发病率超过1/500[1]。既往HCM的主要一线治疗手段为室间隔减容治疗(septal reduction therapy,SRT),包括室间隔心肌切除术(septal myectomy,SM)、射频消融术(radiofrequency ablation,Rfa)以及室间隔酒精消融术(alcohol septal ablation, ASA)[2]或者安置双腔心脏起搏器治疗,通过改变心室去极化程序而缓解左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)梗阻。而药物治疗方面,在心肌蛋白抑制剂问世之前,除使用改善患者症状的负性肌力药剂,包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和丙吡胺外,尚无更优的治疗方案[3]。现对HCM的流行病学及发病机制、心肌蛋白抑制剂治疗进展等方面进行综述。

1 HCM的分子机制

HCM通常是由编码肌节基因突变引起的心肌病,正常心脏在肌节产力期间存在自我抑制状态,也称为超松弛状态。HCM通过选择性降低肌球蛋白对肌动蛋白的亲和力,相应地使下游因子表达减弱,导致肌节产力的时间减少,引起三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)过度激活和利用,引起心肌整体收缩力增强,从而导致疾病发生发展[4]。多种基因突变可引起HCM发生,约50%致病基因为心肌肌球蛋白结合蛋白C基因(myosin binding protein C,MYBPC3) 和心肌肌球蛋白重链基因(myosin heavy chain 7,MYH7)[5]。Toepfer等[6]通过观察小鼠模型和人类心肌纤维,发现MYBPC3突变通过破坏肌球蛋白结构来增加收缩力、减少舒张;而用肌球蛋白变构抑制剂作用于心肌细胞可纠正舒张、收缩和肌球蛋白构象缺陷,提示肌球蛋白抑制剂可治疗HCM。

2 心肌蛋白抑制剂Mavacamten和Aficamten

2.1 作用机制

Mavacamten是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构抑制剂。在HCM小鼠模型中,Mavacamten直接作用于肌球蛋白,通过降低心肌肌球蛋白重链的ATP活性,从而缩短肌球蛋白结合时间,有效延长肌球蛋白被抑制的时间,稳定心脏超松弛状态,减少肌节力的产生,最终降低心肌高收缩性。长期用药可抑制小鼠模型的心室壁肥厚进展,并部分逆转HCM老年小鼠心肌细胞肥大[7]。在合并收缩期二尖瓣前向运动(systolic anterior motion,SAM)和LVOT梗阻的HCM猫模型中,静脉注射多种浓度Mavacamten进行治疗,超声心动图评估心肌收缩力和跨LVOT梯度,发现Mavacamten可消除SAM现象,并缓解跨LVOT压力梯度[8]。以上动物实验结果证明Mavacamten通过减低心肌收缩力有效缓解LVOT梗阻。因此,尽早开始Mavacamten治疗可能会逆转HCM的组织学变化,包括心肌细胞排列紊乱和心肌纤维化。

与Mavacamten类似,Aficamten也是小分子药物,可缓解HCM肌球蛋白的过度收缩,并改善舒张功能。不同的是,Aficamten通过与不同位点结合来抑制心肌肌球蛋白。在HCM动物模型中,Aficamten通过减少每次心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量,进一步抑制与HCM相关的心肌过度收缩[9]。

2.2 药代动力学

细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)存在于肝细胞中,它通过氧化外源有机小分子,使毒素或药物失活以便排出体外。Mavacamten主要代谢酶为CYP族群,包括2C19(74%)、3A4(18%)和2C9(8%)。在转染的人肝细胞研究中,Mavacamten可诱导CYP及其重组酶的表达,提示Mavacamten药物代谢依赖于肝脏。在体外实验中,Mavacamten的主要代谢途径为芳环羟基化、脂肪羟基化和N去甲基。其中芳环羟基化在肝脏中广泛反应,经此途径的药物于4～6 h达到浓度高峰,80%药物与蛋白结合,10%～20%及代谢产物通过肾脏排出体外。Mavacamten在人体的血浆清除率为0.51 ml·min-1·kg-1,半衰期为9 d[10];Mavacamten在大鼠中的半衰期为4～6周[11]。

与Macacamten不同,Aficamten在人肝微粒体和人肝细胞中均未表现出明显的CYP诱导或抑制。临床前药代动力学评估预测Aficamten具有更合适的人体半衰期,适合每天一次给药,并将在两周内达到稳定状态。通过IC50/IC10比值测定,两种药物在大鼠体内的比值分别为9.9×和2.8×,比值越高表示该模型的治疗窗口越大。综上表明,体内外实验中,相较于Mavacamten,Aficamten在代谢途径、药物稳定性、药物效果等方面更有优势[11]。

3 Mavacamten、Aficamten临床应用效果

3.1 临床获益

Mavacamten是第一个改善HCM 患者心脏重构进程的药物[12]。Mavacamten的安全性和耐受性良好,同时具有高度的选择性和特异性。临床研究表明Mavacamten可明显缓解梗阻性HCM(obstructive HCM,oHCM)患者的临床症状,改善生活质量和心功能,降低跨LVOT压力阶差,减轻室间隔厚度[13]。VALOR-HCM是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入112例oHCM患者,随机分为Mavacamten组和安慰剂组。所有受试者均接受了最大耐受剂量的基础药物治疗,Mavacamten组受试者在应用药物16周后,17.9%仍符合SRT标准,而安慰剂组符合SRT标准者高达73.8%。因此,Mavacamten可作为oHCM外科手术和ASA以及手术风险高、有消融禁忌症患者的替代治疗方案。但是,VALOR-HCM研究的周期较短,安全性未得到证实,纳入人群也存在种族局限性[14]。EXPLORER-HCM研究是一项为证实Mavacamten对oHCM患者有效的Ⅲ期临床实验,共纳入251例有症状的oHCM患者,随机分为Mavacamten组和安慰剂组。Mavacamten组在实验周期中逐步增大药物滴定剂量,30周后对患者进行堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ-QS)评估。结果表明,Mavacamten组KCCQ-QS评分整体提高14.9分,明显高于安慰剂组(提高5.4分);而在停止治疗8周后,Mavacamten组KCCQ-QS评分下降更显著,提示oHCM患者需要持续使用Mavacamten以发挥最大治疗作用[15]。MAVA-LTE研究进一步对EXPLORE-LTE研究的安全性、有效性、长期性进行验证,共纳入231例HCM患者,分别在Mavacamten使用48周和84周时评估静息及运动后跨LVOT压力梯度、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及纽约心脏病协会 (NYHA)心功能分级。结果显示,较安慰剂组,Mavacamten组的上述指标改善更显著,临床获益更明显。Desai等[16]通过进一步分析EXPLORER-HCM试验数据,发现长期使用Mavacamten可使患者维持有生活质量的存活时间延长4.17年。以上研究也为下一步的临床研究奠定了基础,有力地支持了Mavacamten靶向分子方法治疗HCM患者效果。

Aficamten是第二个正在进行临床试验的心肌蛋白抑制剂,目前可获得的临床数据有限,在Ⅱ期临床试验REDWOOD-HCM中,高剂量Aficamten(10～30 mg/d)具有良好的安全性;将Aficamten治疗有应答定义为静息跨LVOT压力梯度≤30 mmHg、且Valsalva后跨LVOT压力阶差≤50 mmHg,结果显示Aficamten组具有93%的应答率,对照剂组应答率仅为8%[17]。另一项临床实验将oHCM患者(静息时跨LVOT梯度≥30 mmHg或Valsalva后≥50 mm Hg)以2∶1的比例随机分为Aficamten组和安慰剂组,治疗12周后评估NYHA心功能分级、跨LVOT压力梯度和NT-proBNP水平,发现与安慰剂组比较,Aficamten组的静息与Valsalva后的跨LVOT梯度下降水平和NT-proBNP水平均更多,临床症状改善率更高[18]。目前正在进行的为期24周的Ⅲ期临床试验(SEQUOIA-HCM研究),旨在评估Aficamten治疗有症状的oHCM患者的安全性、有效性和剂量反应关系,并在研究后对oHCM患者进行心肺运动试验测定,检测峰值耗氧量(peak oxygen consumption, pVO2)以评估对运动能力的影响。

3.2 不良反应

Ismayl等[19]对迄今为止的临床随机对照研究进行了安全性和不良事件荟萃分析,将复合终点定义为pVO2增加≥1.5 ml·kg-1·min-1, NYHA心功能分级改善≥1级,或pVO2增加≥3.0 ml·kg-1·min-1,但NYHA心功能分级未恶化。次要转归包括NYHA心功能分级改善、进行SRT或疾病进展至符合SRT指南、发生严重不良事件、紧急不良事件处理(treatment emergent adverse events,TEAE)、新发心房颤动和非持续性室性心动过速。共纳入422例患者,平均随访24周后发现,与安慰剂相比,Mavacamten的复合终点发生率更高,表现为NYHA级别改善率更高、发展至SRT的概率更低;同时,两组在发生严重不良事件、新发心房颤动和非持续性室性心动过速等方面均无统计学差异;但是,Mavacamten的TEAE发生率较安慰剂组略高。上述结果表明,在HCM患者中,Mavacamten有助于提高pVO2和NYHA心功能级别,并降低SRT,但可能会增加TEAE发生率。Mavacamten的不良反应包括左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低、心房颤动、室性心动过速、呼吸困难、头晕、皮疹、恶心、心绞痛、头痛、疲劳、上呼吸道感染、尿路感染等。严重不良事件包括LVEF<50%、阵发性室性心动过速、心房颤动、晕厥、应激性心肌病、收缩功能障碍等。其中,LVEF均为一过性下降,在停药数周后LVEF可恢复至原有水平。整体不良事件中,76%～80%为轻度,19%～21%为中度,总体均可耐受;其中心房颤动为常见的严重不良事件。但因HCM患者本身可能诱发心房颤动,目前尚无确切证据证实新发房颤与Mavacamten治疗的相关性[7,20]。

研究显示,在HCM猫模型中将Aficamten以2 mg/kg给药后6 h,跨LVOT压力梯度可显著降低,收缩功能减弱引起反射性心动过速,心率可增加22次/min;而应用0.3 mg/kg剂量后,跨LVOT压力梯度的降低程度相似,心率无明显增快[21]。在一项使用Aficamten的Ⅰ期双盲临床实验研究中,Aficamten表现出良好的安全性与耐受性,未观察到严重的不良事件,生命体征、心电图及实验室检测结果均未发生有临床意义的改变。在Ⅱ期REDWOOD-HCM临床试验(oHCM患者接受Aficamten以5 mg、10 mg、15 mg剂量递增治疗)期间,共发生2例严重不良事件,1例在安慰剂组,1例在Aficamten组,2例严重不良事件均与治疗无关,也未导致治疗提前终止[22]。

3.3 指南及会议评价

第71届美国心脏病学会科学年会(ACC 2022)公布了关于Mavacamten治疗oHCM的最新临床研究,三项临床队列研究结果均为HCM治疗提供了新的证据和方向[16]。在2022年8月进行的欧洲心脏病学年会心力衰竭大会上,美国HCM和淀粉样变性中心Ahmad Masri博士发布了REDWOOD-HCM扩展研究的最新结果,显示Aficamten可安全、有效地降低oHCM患者的跨LVOT压力梯度,同时缓解心力衰竭症状[18,23]。

目前Mavacamten已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心“突破性疗法”认定;2022年4月28日美国食品和药物管理局已批准Mavacamten用于治疗有症状性NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级的HCM成人患者。中国正在同步开展Ⅰ期和Ⅲ期临床试验。期待未来尽快得到更多临床证据,并探索适合临床诊疗的简化用药方案,从而早日将Mavacamten用于HCM临床治疗,让更多患者获益[13,24-25]。

4 结语

总之,HCM作为基因遗传性心肌病,因心肌蛋白抑制剂的问世使得HCM具有良好治疗前景。Mavacamten在美国获批使用可进一步扩大HCM和oHCM患者研究样本量,在目前的临床队列研究的基础上,获得更可靠的数据。同时,区别于国外临床研究样本的种族、生存环境限制,期待亚洲地区大范围开展心肌蛋白抑制剂的临床随机对照研究。此外,对于发展至oHCM进行SRT的患者,术后是否使用心肌蛋白抑制剂治疗尚无相关研究;而心肌蛋白抑制剂与心律失常的发生是否相关、药物的禁忌证、与其他治疗药物的相互作用等也需继续进行探讨。

利益冲突:无