肝细胞癌立体定向放射治疗后肿瘤反应影像学评价

尹加伟，曹桢斌（通讯作者），黄宝胜，苏维玲

（1.广西中医药大学附属瑞康医院 医学影像科，广西 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院 射波刀肿瘤治疗中心，广西 530000）

随着精准放射治疗技术的普及以及高级别临床循证医学证据的出现，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）逐渐得到临床的重视及更广泛的应用［1］。影像学是SRT 后的临床评估的重要组成部分，为了在后续影像上准确地解释SRT 反应，有必要了解治疗后HCC 及其周围肝组织的变化。近十年，随着SRT 在HCC 应用逐步增多，相应肿瘤反应及肝组织改变的影像学评价经验也得到逐步积累。在本综述中，主要阐释SRT 后照射野内HCC肿瘤反应及照射野外肝实质局灶性反应的影像学表现，以帮助在临床实践中识别局部复发，同时介绍目前具有广泛应用前景可以帮助预测SRT 后肿瘤反应的影像学生物标志物。

1 SRT 后的评估标准

欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）标准、改良实体肿瘤反应评估标准（modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，mRECIST）、肝脏报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System，LIRADS）治疗反应算法（Treatment Response Algorithm，TRA）是用于评估LRT 后肿瘤反应的主要评估标准，这些标准都使用影像学增强结果作为HCC残留或复发的预测因子［2-4］。EASL、mRECIST 从病患层面利用肿瘤强化成分评估肿瘤反应，而不是包括非增强坏死成分的整个肿瘤体积。两个标准之间的关键区别在于，mRECIST 标准使用一维测量，而EASL 标准使用二维直径的乘积。LI-RADS TRA算法则专门设计用于帮助放射科医生准确解释经LRT 后的肿瘤反应，包括LR-TR Viable（治疗后肿瘤生存）、LR-TR Equivocal（治疗后不确定）、LR-TR Nonviable（治疗后无生存）。这些评估标准都使用APHE 作为检测治疗后存活肿瘤病灶的影像学生物标志物，而当使用这些标准来评估SRT 后HCC 治疗反应可能会产生对肿瘤存活的错误描述。因为持续性APHE 已被认为是SRT 后HCC 的预期成像特征，这种错误的分类可能会导致不必要的重新治疗或负面的医疗管理，例如不必要地开始全身性、系统性的治疗。目前，LI-RADS TRA 建议，如果SRT 后早期HCC 存在持续性APHE，则认为LRTR 不确定［5］。虽然这可能会导致后续影像学评估次数的增加，以及留下存活的肿瘤而不进行治疗的可能性，但在通常情况下，HCC 缓慢生长特性可以有效缓解这种风险［6］。综上，当使用现有主流的治疗反应算法来解释SRT 后的HCC 时，必须谨慎决策，尤其早期评价时，容易将肿瘤治疗成功误判为肿瘤稳定，可能会导致不适当的再次治疗。

2 SRT 后影像学评估的时间间隔

在SRT 后HCC 治疗反应评价的临床环境中，重要的是要理解成像特征随着时间推移而产生的变化，并且在评估肿瘤反应时必须考虑治疗和成像之间的时间间隔［7］。HCC 对SRT 的成像反应通常表现为数月后强化程度和肿瘤大小的减少，治疗反应影像评估的时机对于最大限度地减少假阴性反应至关重要，一般应在治疗后每3 个月进行一次评估，治疗后不到3 个月的评估影像可能会令人困惑。一方面，因为治疗后早期会发生放射诱导的微静脉闭塞，从而引发整个治疗区广泛的APHE［8］，这对SRT 疗效的评估带来不利影响；另一方面，3 个月内进行HCC 评估可能出现短暂性肿瘤体积增大［9］，这同样会干扰肿瘤反应的正确判断。2020 版中国HCC 放射治疗专家共识提出SRT 后1.5 个月随访一次，以后每隔3 个月随访一次，2 年后原发灶和转移灶都控制良好的情况下，每半年随访一次［10］。最近的一项研究建议，SRT 后的疗效评估应至少在9 个月后进行，因为此时照射野内的肿瘤进展风险很低，而照射野外肿瘤进展的风险显著增加［11］。综上，过早地影像学评估SRT 后HCC 治疗反应可能产生假性进展表现，干扰正确的肿瘤评估。但目前在影像学评估的时间间隔上尚未达成更广泛的共识。

3 SRT 后肿瘤反应影像学表现

3.1 持续性的APHE 和WO

经SRT 后的HCC 增强模式会随着时间推移而演变。Mendiratta-Lala 等（2019，2018）［12-13］的研究发现，75% 的HCC 接受SRT 后3-6 个月可以表现出持续性的APHE，并在6 个月后逐渐消失，但偶尔可以在SRT 后1 年时仍存在这种表现。Sanuki 等（2013）［14］的一项研究显示，38 例HCC 接受SRT 后的影像学随访观察中，APHE 完全消退的中位时间为5.9 个月（范围为1.2-34.2 个月），3 个月、6 个月和12 个月后持续强化的比例分别为76%、33% 和29%。另一项包括35 名受试者的研究发现，所有患者在基线时均存在APHE，3 个月、6 个月和12 个月时分别为45.7%、25.7% 和8.6%［15］。此外，另外一项包含组织病理学证据的研究可能更具说服力。该研究筛选肝移植前行SRT 桥接治疗10 例HCC 患者，纳入标准为移植组织学HCC 坏死程度大于90%，或治疗后1 年内甲胎蛋白降至正常，结果发现10 个病变中有4 个病灶在SRT 后12 个月内显示出持续性APHE，10 个病灶中有9 个在12 个月内存在持续性WO［13］。Mendiratta-Lala 等（2019）［12］分析总结既往SBRT 治疗后肝肿瘤组织病理学，发现照射野内毛细血管丰富的区域有许多淋巴细胞和异物巨细胞聚集，从而认为SRT 后肿瘤APHE 与放射诱导的炎性反应有关，随着时间的推移，APHE 的逐步消失是继发于辐射诱导的进行性细胞死亡和组织纤维化。综上，短期随访中持续性APHE 和WO 的存在是SRT 后预期的影像表现，而且SRT 后APHE 会随着时间缓慢消退。因此，持续性APHE并不一定表明存在临床上有意义的存活肿瘤。

3.2 缓慢的形态学变化

不同于TACE、射频消融等LRT，HCC 大小可以在治疗后短期内出现较为显著的变化，大多数经SRT 有效治疗的HCC 大小变化缓慢，因为SRT 后主要通过辐射作用于肿瘤细胞遗传物质诱导肿瘤死亡，靶组织凝固性坏死通常是一个相对缓慢的过程。因此，短时间间隔成像测量的HCC 大小变化往往并不明显，甚至在3 月内会出现短暂的肿瘤体积增大［9］。Haddad 等（2016）［16］的研究报告显示，SRT后3 个月时，HCC 大小明显下降者仅为35%，9 个月时48% 出现下降，12 个月时下降者占54%。另一份研究在对接受SRT 的67 个HCC 病灶进行影像学随访，最初的12 个月内34% 病灶大小保持不变，66% 病灶大小出现缩小，没有一个病灶出现增大［12］。Brook 等（2015）［17］的研究显示，SRT 后早期随访时强化减弱但大小稳定的HCC 病灶在病理学评估中可能有明显坏死。因此，在确定HCC 对SRT早期肿瘤反应时，比起增强的变化，大小的变化主要起次要作用。综上，SRT 后早期HCC 大小可能无显著变化，但应谨慎评估肿瘤的存活，相应的治疗不应被认为是无效的。

3.3 局部复发的特征

目前，仅有少量研究显示SRT 后局部复发的影像特征。Mendiratta-Lala 等（2020）［18］的研究发现，HCC 在SRT 后的影像学随访过程中突然出现病灶大小增加、病灶内APHE 增加以及新出现结节状APHE 时应怀疑肿瘤原位复发。

3.4 局灶性肝实质反应

局灶性肝实质反应（focal liver reaction，FLR）是指位于SRT 照射野外肝实质改变，病理上与肝静脉闭塞病变相类似。了解FLR 的典型影像表现和随时间变化产生预期改变，对于防止假阳性肿瘤进展诊断非常重要。根据从SRT 开始的时间进行分期，分为急性期、亚急性期和慢性期，每个分期具有不同的成像特征。急性期发生在SRT 后的1-3 个月，特征是由于肝小静脉引流减少而导致严重的肝窦充血［16］，这通常会导致肝水肿的影像学改变，这种改变可以随着时间推移而消失［15、19］，此段时期内增强扫描表现为动脉期高强化，门脉期由于门静脉血流减少呈持续性强化或强化消退，延迟期呈等强化改变［16］。亚急性期发生在SRT 后3-6 个月，其病理表现与急性期相似，但肝小静脉阻塞更加明显，影像学表现为门静脉期低强化，动脉期及延迟期高强化改变，动脉期高强化比延迟期更加显著［20］。慢性期发生在SRT 后6 个月以上，病理上主要表现为肝实质萎缩以及纤维化，影像学表现为T2 加权低信号、肝包膜皱缩以及延迟期高强化改变［16］。FLR 通常呈带片状，这有助于避免将过度强化误认为肿瘤残留或复发。另外，FLR 没有WO 表现，这也有助于与残余或复发鉴别。此外，HCC 在SBRT 治疗后，影像学上往往会出现瘤周环形强化，这种强化改变可以随时间逐步消失［15］，虽然一般认为瘤周环形强化是放射治疗后改变，但影像学上仍无法与肿瘤组织严格区分，缺乏WO 表现有助于复发或残留鉴别。综上，辐射诱导的肝实质反应可能会与肿瘤组织相混淆，正确认识治疗后不同时间段肝实质反应影像学表现，对于正确的疗效评估至关重要。

4 SRT 后预测肿瘤反应的影像学生物标志物

SRT 后HCC 的形态学变化缓慢，基于目前主流肿瘤反应评估标准，常规影像学检查需要相当长时间的随访观察，才可以做出真实的肿瘤反应评价。但是，提供细胞水平信息的功能影像学技术突破了形态学影像的局限性，其中以磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术为代表，相关的研究也逐步开展。DWI 的定量参数表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可以测量组织内水分子的扩散速率，这种扩散运动受到细胞膜等细胞结构的限制，因此可以替代测量细胞密度，间接帮助评估肿瘤的存活。既往研究显示，HCC 经SRT 后常规磁共振成像预测评估中加入DWI，可以帮助改善正确识别存活肿瘤［21］。Eccles 等（2009）［22］的一项初步研究显示，SRT 后HCC 的ADC 值在1个月内逐步升高，而与此同时肿瘤的大小没有明显变化，提示ADC 值可以帮助及早预测SRT 后的肿瘤反应。杜晓杰等（2010）［23］的初步研究发现类似结论，该研究发现HCC 患者SRT 后的第一天即出现ADC 值升高的变化，这表明ADC 值能够更早发现治疗后肿瘤内组织结构的变化，比起治疗后长时间才能出现肿瘤体积的变化，可以提供更早的治疗效果信息。Yu 等（2014）［24］在对48 例HCC 患者放射治疗后运用DWI 技术进行评估，结果发现，SRT前后ADC 值增加≥20% 与局部无进展生存（local progression-free survival ，LPFS）显著相关，提示ADC 值的变化也可以帮助预测HCC 患者SRT 治疗预后。最近的一项在对SRT 后HCC 病例的回顾研究中发现，基线HCC 病灶DWI 明显高信号是治疗反应较差的预测因素［15］，该研究同时发现根据RECIST 标准，SRT 后三个月T2 信号强度降低和DWI 信号强度缺失与随后肿瘤完全反应相关。综上，DWI 具有预测SRT 后HCC 肿瘤反应的潜能和前景，但多数研究仅包括少数随访时间较短的HCC患者，并缺乏标准化的采集参数和测量感兴趣区，因此尚不能广泛纳入SRT 后肿瘤反应的评估中。

5 小结

接受SRT 后HCC 肿瘤反应影像学随访评价是具有挑战性的，因为不仅要正确识别肿瘤反应的影像特征，还需要判别邻近照射野外肝脏局灶性反应的影像学变化。在SRT 后的HCC 早期成像中，可能表现出持续性动脉期强化特征，这种持续性的强化并不一定意味着肿瘤残留。此外，治疗后早期肿瘤体积可能会出现短暂性增大，此时需要密切监测，后期成像观察肿瘤体积的缩小和坏死的增多通常需要持续数月或数年。由于SRT 后HCC 肿瘤反应表现出影像学的独特性，目前主流评估标准会延迟对肿瘤真正反应的评估，建立一套独立、有效的影像学评估指南应该是今后努力的方向。尽管初步的研究显示，DWI 在预测SRT 后HCC 肿瘤反应中有应用价值，但仍需要更多前瞻性、大样本、多中心的研究帮助临床实践建立一套广泛可接受的统一标准。