治疗胃溃疡中药的用药规律及作用机制探究

尧梅香，李慧丽，王诚远，*，朱晓娟，秦巧莉，聂少平

（1.江中食疗科技有限公司，江西 九江 332020；2.九昌医药公司，江西 南昌 330006；3.南昌大学食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330046）

1 前言

胃溃疡是一种常见的消化溃疡疾病，具有普遍性和多发性的特点。其发病原因可能是幽门螺杆菌感染，加上胃酸和胃蛋白酶等的刺激，进而导致粘膜基层组织受到损害，常发生于胃部的胃窦和贲门等处[1]。西医治疗胃溃疡的主要用药包括：抑酸药、保护胃粘膜的药和抗生素等，具有及时性且效果较好的优点，但是副反应及复发率也较高[2]。

中国传统医学将胃溃疡划为“胃脘病”范畴。大量的研究显示，中医药在治疗胃溃疡中具有独特的优势，不仅疗效令人满意，而且可以明显降低疾病的复发率及不良反应[3]。但是，已有的文献中，所采用数据库较为单一，且缺乏对中药治疗胃溃疡的作用机制分析。本文基于现代信息手段对治疗胃溃疡的中药用药规律和潜在作用机制进行了分析与讨论，希望能为今后胃溃疡的食疗、临床用药及新药研发提供参考。

2 材料与方法

2.1 文献数据分析研究

2.1.1 文献数据来源 本文的数据主要来源于中国知网、万方和维普数据库，检索时间为建库伊始至2021 年6 月；检索关键词包括“中药”、“胃溃疡”、“消化性溃疡”、“用药规律”、“数据分析”等。

2.1.2 纳入标准 所选取的文献中所分析的治疗胃溃疡的处方应多余50 张。处方应用对象应为人，对人的年龄和性别等数据不做要求。

2.1.3 排除标准 排除科普类、处方用于动物实验，文献资料不完整的文献。

2.1.4 对文献中所列处方及数据进行人工整理和输入。中药的规范名称统一参考《中药学（第九版）》（钟赣生，中国中医药出版社）[4]，如清半夏、姜半夏、法半夏统一为半夏，炙甘草统一为甘草，炙黄芪统一为黄芪，元胡统一为延胡索等。文献筛选、资料提取、中药名称标准化、中药录入和数据分析等均由两人完成，一人录入，一人核查，以保证数据的准确性。

2.1.5 数据统计与分析 利用Microsoft Office Excel 整理数据并分析中药的使用频数、性味、归经等；运用IBM PSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法进行关联规则分析[5，6]，设置前项支持度最小值≥0.8，置信度最小值≥1.0，最大前项数为3。

2.2 网络药理学研究

2.2.1 数据库与相关软件

文中使用的数据库及其用途和相关网址见下表：

2.2.2 胃溃疡靶点

通过TCMSP 数据库筛选治疗胃溃疡中药的活性化学成分，选取参数为口服利用度OB≥30%，类药性DL≥0.18[7]。通过Uniprot 在线数据库（限制物种为Homo Sapiens）中药的作用靶点。通过Gencards和Drugbank 数据，收集胃溃疡作用靶点。

2.2.3 治疗胃溃疡中药与疾病网络图构建

通过Venny 数据库收集药物和疾病的共有靶点。将获得的中药、成分和共有靶点导入Cytoscape3.7.2软件构建网络图。后通过STRING11.0 数据库进行靶点互作分析。

2.2.4 共有靶点GO 和KEGG 富集分析

采用Metascape 在线数据库对中药和胃溃疡的靶点进行GO 和KEGG 富集分析，全部流程依据《网络药理学评价方法指南》[8]，并做可视化图。

表1 数据库名称、网址及用途

3 结果与讨论

3.1 文献数据分析结果与讨论

3.1.1 中药用药频次

治疗胃溃疡的高频中药（频次≥10 次）分别是半夏、甘草、白芍、党参、茯苓、延胡索、白术、陈皮、黄芪、柴胡、黄连、白及、蒲公英、三七、砂仁、香附、枳壳和海螵蛸。它们主要以补虚药、理气药、清热药和止血药为主，说明临床上治疗胃溃疡应以补脾益气、疏肝理气为主，兼以活血化瘀止痛和清热化湿等法，这是中药治疗这类疾病的常规做法[9]。

3.1.2 治疗胃溃疡中药特点

治疗胃溃疡中药以温性、寒性药物最多，平性、热性药物次之；五味以辛性药物占比最多，苦、温、甘和寒性药物占比次之；归经方面，归脾经药物最多，胃经、肺经、肝经和心经次之。临床上不仅采用治疗脾、胃经的中药治疗胃溃疡外，还运用归肺、肝经等中药，符合传统中医药的辩证论治及整体观念[10，11]。传统中医理论认为，脾为土、肺为金，培土生金，采用甘草和党参等中药，临床效果更好；肝主疏泻，肝为木，木克脾土，柴胡等中药入肝、脾经，有益木扶土，起到疏肝健脾之功效[1]。

3.1.3 高频中药关联规则分析

关联分析可以挖掘中药之间的潜在关系。通过软件建模，设定参数（支持度≥80%，置信度≥100%，最大前项数为3），得到符合要求的中药组合63 项，其中2 味药组合12 项、3 味药组合30 项、4 味药组合21 项。“半夏-白芍”、“党参-甘草”、“半夏-甘草”、“半夏-党参”“半夏-甘草-党参”“党参-半夏-茯苓-甘草”、“党参-柴胡-茯苓-甘草”、“党参-半夏-白芍-甘草”、“柴胡-半夏-茯苓-甘草”、“党参-半夏-茯苓-柴胡”和“党参-半夏-柴胡-甘草”等组合支持度最高。图1 是代表治疗胃溃疡中药的关联网络图，连线代表相互关联，粗细代表关联程度的强弱。从图中可以看出，甘草、半夏、白芍、柴胡、党参及茯苓等中药密切关联。

图1 治疗胃溃疡中药的关联规则网络图

3.1.4 治疗胃溃疡中药聚类分析

通过聚类分析（图2）中可以看出，甘草、党参、半夏、茯苓、柴胡和白芍等是治疗胃溃疡中药的核心成分。具体来看，方剂主要分为3 类组合：（1）甘草-党参-半夏-茯苓-柴胡，是半夏泻心汤、柴胡疏肝散的化裁；（2）白芍-陈皮-香附，是白芍甘草汤、凉血清肠散和香苏饮的化裁；（3）海螵蛸-三七-白及-黄芪-蒲公英，是乌甘散、黄芪建中汤的化裁。传统方剂不仅是胃溃疡治疗的传统药方[12]，而且其作用也已被现代研究证明[2]，如甘草次酸可加快胃粘膜上皮细胞修复[13]；海螵蛸可中和胃酸，从而减轻胃酸对胃粘膜的损伤[14]；药材白及的多糖能保护胃粘膜[15]；吴茱萸具有治疗胃溃疡的作用[16]；延胡索[17]和黄芪甲苷[18]可抑制胃酸分泌，减轻胃粘膜的损伤，加快胃溃疡的修复；三七总皂苷能抑制炎症反应，保护胃粘膜[19]等。

图2 治疗胃溃疡中药的聚类分析树状图

3.2 网络药理学分析结果与讨论

3.2.1 治疗胃溃疡中药主要活性成分、靶点及关系分析

选取中药组合“白芍-党参-半夏-甘草”进行网络药理学分析。根据设定的阈值进行筛选，结果显示，甘草有效活性成分88 个，对应1379 个药物靶点；党参有效活性成分18 个，对应209 个药物靶点；半夏有效活性成分12 个，对应143 个药物靶点；白芍有效成分9 个，对应117 个药物靶点。

通过Uniprot 数据库共得到1848 个药物靶点，去除重复后得到252 个。通过疾病数据库查询，获得胃溃疡相关靶点蛋白601 个。通过Venny 软件取药物靶点蛋白和胃溃疡靶点蛋白，得到80 个共有靶点。后通过Cytoscape 构建了中药-成分-靶点的可视化网络图（图3；A1 代表半夏和白芍的共有有效活性成分；B1 代表半夏和党参的共有有效活性成分；C1代表甘草和白芍的共有有效活性成分，详见表2）。

图3 中药-活性成分-靶点的网络图

表2 治疗胃溃疡中药有效成分表

3.2.2 靶点蛋白互作网络分析

通过在线STRING 数据库对80 个共有靶点蛋白进行蛋白互作分析。根据degree 值≥7 筛选共有靶点，共得到35 个关键靶点（表3），包含STAT3、JUN、TP53、TNF、MAPK3 和IL6 等 众多常见靶 点。研究表明，抑制JAK2/STAT3 信号通路的激活，降低STAT3 的磷酸化水平，能调节炎症因子的水平，减轻炎症反应，提高胃粘膜的防御功能，促进胃粘膜的修复，进而保护胃粘膜[20]。JAK/STAT 信号通路与慢性萎缩性胃炎[21]及胃癌[22]的发生发展密切相关。TP53 是胃粘膜炎症反应相关蛋白，其表达升高会引发胃溃疡；同时，它还能通过细胞周期而调节细胞生长和增殖[23]。TNF 是炎症反应起始因子，会激活其它炎症因子如IL-6 等因子的释放，并引起中性粒细胞的活化，加重细胞炎症，进而形成胃溃疡[24]。

表3 治疗胃溃疡中药作用核心蛋白

3.2.3 GO 生物功能注释及KEGG 通路富集分析

借助Metascape 数据库资源，开展中药治疗胃溃疡的GO 和KEGG 通路富集分析。结果（图4上图）表明关键靶点主要涉及生物过程（Biological process）。主要包括：无机物应答生物过程（response to inorganic substance）、脂多糖应答过程（response to lipopolysaccharide）、细胞死亡正向调节过程（positive regulation of cell motility）、活性氧代谢过程（reactive oxygen species metabolic process）以及凋亡信号通路（apoptotic signaling pathway）等。

图4 治疗胃溃疡中药关键靶点GO 分析（上图）及KEGG 富集分析（下图）。

KEGG 分析结果发现，中药治疗胃溃疡涉及多种信号通路，如癌症、AGE-RAGE、HIF-1、NF-κB 及钙信号通路等（图4 下图）。有研究发现胃溃疡大鼠胃内的HIF-1 的表达明显升高，说明胃溃疡的发生发展与HIF 密切相关[24]。再者，在研究复方黄连汤治疗胃溃疡的机制中，发现了AGE-RAGE 和HIF-1等信号通路[25]。

4 结论

本文基于数据挖掘分析了治疗胃溃疡中药用药规律及可能的作用机制，发现中药治疗胃溃疡的作用机制存在多成分、多靶点和多通路的特点。但是，本文相关的中药网络药理学研究仍然仅限于已发表的数据，仍然存在数据资源有限等问题，后续仍需要继续跟踪及开展相关药理实验验证工作。