持续性姿势-知觉性头晕的神经影像学研究现状

刘 寅， 吴 彤， 项 颗综述， 孙 莉审校

持续性姿势-知觉性头晕（persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）作为临床中最为常见的一类慢性前庭综合征，其典型的临床症状以持续性头晕、非旋转性眩晕和不稳感为主，并且这些症状在直立姿势、运动或视觉刺激时加重［1］。PPPD 既往被称为恐惧性姿势性眩晕（phobic postural vertigo，PPV）、慢性主观性头晕（chronic subjective dizziness，CSD）、视觉性眩晕（visual vertigo，VV），经过数10年的发展，巴拉尼协会于2017年将其纳入国际前庭疾病分类中，同时明确其诊断标准。目前尚缺乏针对性的PPPD流行病学研究，但可以根据该病的前身推算，其患病率约为15%～20%［1，2］。目前关于该病的发病机制尚不明确，认为可能涉及姿势控制系统的再适应失败假说、皮质多感觉整合异常、经典和操作性条件反射建立假说、前庭与焦虑相关机制部分重叠、前庭与疼痛的机制重叠等。

通常PPPD 可由多种原因触发，如急性、发作性前庭综合征、惊恐发作、广泛性焦虑及脑损伤等。正常情况下，当急性触发事件消失后，机体会恢复到正常的姿势控制，同时重新整合前庭、视觉、本体觉以确定空间位置。但是PPPD 患者由于过度关注自己的姿势平衡会采取持续的急性应对策略，如保持高风险性姿势控制［3］、过度依赖视觉躯体感觉进行空间定向和环境高度警觉［4］等方式，从而导致姿势控制再适应失败，出现持续的头晕症状。这些因素被认为是前庭再适应失败或皮质过度兴奋的原因，也是PPPD 发生和持续存在的生理机制［5］。此外，神经质、内向和焦虑相关人格也被认为是PPPD发生的危险因素［6］，据一项关于慢性主观性头晕患者的人格特征研究显示，67% CSD 患者性格特点为高神经质和低外向性［6］。尽管建立了以上假说，但PPPD 的神经基础仍不清楚。PPPD 作为一种慢性功能性前庭疾病，采用前庭功能检查、常规的辅助检查难以发现其异常疾病指标，临床医生无法通过客观性检查来确诊PPPD 的存在，影响后续治疗与研究。近年来，随着神经影像学技术在PPPD中的不断应用，利用结构性神经影像核磁和功能性影像核磁可以观察到PPPD 患者不同脑区的结构变化以及各脑区之间连通性改变，这对于探索PPPD的神经生物学机制提供了有利条件。因此，本文将围绕PPPD及相关疾病进行神经影像学研究情况进行综述，为该病的病理生理学机制研究提供参考。

1 结构性神经影像学研究

目前关于PPPD 及其前身疾病的结构影像研究主要以观察灰质体积、皮质厚度、皮质折叠指数及白质异常为主。Wurthmann 等人［7］使用体素形态测定法（voxel-based morphometry，VBM），发现PPPD 患者较健康人比，其颞叶皮质、扣带回皮质、中央前回、海马、背外侧前额叶皮质、尾状核和小脑灰质（Grey Matter，GM）体积减小，而在中央后回和辅助运动区，GM 的体积与疾病持续时间呈负相关。另一项研究基于表面形态测量法对比了15 例PPPD 患者与正常对照组的皮质厚度、体表面积、体表体积和皮质折叠指数变化，发现PPPD 患者双侧后岛叶皮质、边缘上回和后颞上回皮质折叠指数减少，同时发现头晕的严重程度与右侧舌回和枕外回皮质折叠指数呈正相关，与右侧顶叶上皮质呈负相关［8］。可见，PPPD 患者的大脑结构性改变主要发生在多模前庭区域，其中包含顶岛前庭皮质（parieto-insular vestibular cortex，PICV），PICV 是前庭皮质系统的关键区域，参与整合来自前庭、视觉和躯体系统的多感觉输入，在调节身体姿势、运动、空间位置中发挥重要作用［9，10］。PICV 区的灰质改变反映了前庭感知的变化，由于PPPD 患者都伴有前庭或非前庭的触发因素，因此无法确定这种结构改变是由于外周/中枢前庭受损所致的代偿机制，还是由于继发PPPD 所致的功能改变。后续Eulenburg 等人［11］通过收集前庭神经炎发病后2.5年内仍有头晕症状的患者信息，应用VBM法对的患者与健康对照者的脑灰质进行测量，发现颞上回、海马和颞上沟灰质体积减小，这与先前PPPD 中的结构研究存在重叠，更加证实了慢性头晕患者会出现灰质结构异常。虽然这几项研究存在内容之间的互补，但仍无法证明脑内的结构变化是由于急性前庭损害所致还是长期存在的慢性头晕所致。因此，对于PPPD 灰质结构的改变，只反映了当前所存在的慢性前庭症状，而患者姿势的调节则反映了前庭皮质的可塑性［7］。

在PPPD 脑结构改变中除了观察到灰质的结构异常，也发现视觉性眩晕患者脑内存在白质病变。研究显示［12］视觉性眩晕患者散发性脑白质病变明显高于无VV 患者，虽然白质病变在50 岁以上的健康者是常见的生理改变，但是研究者认为正是由于多发的脑白质病变才导致传入前庭皮质的视觉信息抑制减弱，从而出现VV患者对视觉刺激过度反应的结果。但是Dimitriadis 等人［13］却得出了不一致的结果，即VV患者的白质发生率为与健康对照组并无差异，因此PPPD与脑白质改变之间是否存在关联性仍需要进一步证实。

另外，焦虑、抑郁等人格特征被认为是PPPD 的潜在诱发因素，在结构影像学中也观察到了焦虑抑郁等情绪所致的脑内结构异常［14］。虽然上述两项研究［7，8］采集了患者焦虑、抑郁水平，但是并未发现情绪与前庭多模区域灰质体积和皮质形态之间的变化的相关性。后续Popp 等人［15］结合结构和功能核磁分析了PPV患者的抑郁水平与脑区结构和功能的改变，发现PPV 患者不同前额叶区灰质体积的增加与抑郁指数呈正相关。额叶皮质作为调控平衡和情绪的共同区域，抑郁患者由于过度的自我关注，在功能核磁下可以观察到明显的前额叶皮质激活［16］，而PPV 患者由于急性触发事件出现了相似的姿势平衡的过度关注，加重了其抑郁水平和失衡症状，两者相互影响，最终导致额叶皮质出现结构改变。因此，额叶灰质的改变为解释抑郁导致PPPD 发生提供了可能性假说。

2 功能性神经影像学研究

2.1 静息态功能磁共振成像（rs-fMRI） 目前有关PPPD 的静息态功能磁共振成像研究主要以研究静息状态下不同脑区功能连通性变化。Van 等人［17］通过内在连通性对比分析，视觉诱发性眩晕（visually induced dizziness，VID）患者较正常对照组比，右侧颞上回功能连通性降低，而枕极的功能连通性增加。此外基于种子点分析结果显示，视觉皮质、丘脑、小脑、枕叶皮质、额内侧回和楔前叶之间的连通性增加，丘脑和视觉皮质、右侧壳核、左侧海马旁回连通性下降。前庭皮质和颞上回连通性的下降以及和视觉皮质连通性之间的增加，这是VID 患者过度依赖视觉调节平衡的基础，也解释了VID 患者在复杂视觉刺激时会出现头晕的症状。另一项研究通过静态功能核磁对PPPD患者全脑和兴趣区域分析，发现PPPD 患者除了存在多模前庭区域功能连通性下降，视觉情感功能连通性增高外，还发现头晕严重程度与边缘上回和小脑的连通性呈正相关［18］。边缘上回作为躯体感觉皮质的一部分，可以处理人体姿势和手势信息。因此，PPPD 患者头晕严重程度不仅依赖视觉信息，同时还有本体觉的参与。Li 等［19］考虑到PPPD 脑内功能改变可能受到其他外周前庭疾病的影响，选择对所有受试者进行前庭功能检查，以保证纳入的PPPD 患者既往不存或伴有在外周前庭疾病。通过与对照组相比，PPPD 患者右侧楔前叶和楔叶的自发性活动和连通性降低，与中央前回之间的功能连通性下降。楔叶作为整合视觉和前庭觉的功能区［20］，该区域的受损导致视觉和前庭信息整合异常，导致PPPD 患者出现持续头晕和不稳，而楔叶与中央前回之间的功能减弱，解释了PPPD患者在直立姿势，主动或被动运动时症状加重的原因。随后，Li 在先前的研究基础上，基于种子点和独立成分析发现，除了楔前叶的功能连通性改变外，还存在右侧楔前叶网络内功能连通性下降，右侧楔叶与运动前皮质连通性下降和双侧胼胝体的连通性增加等改变［21］。楔叶的改变再次提示PPPD 患者存在姿势运动整合异常的问题，同时增加的胼胝体功能连通性可能补偿了楔叶的功能异常。

以上功能连通性改变主要集中在多模前庭区、视觉皮质、海马、额叶皮质、楔前叶和小脑等。同时可以发现PPPD 患者前庭皮质与其他脑区的连通性下降，而与视觉皮质之间的连通性增加。这说明PPPD 患者更加依赖视觉信息而非前庭。而海马和楔叶与多模前庭区间的连通性改变，表明PPPD患者存在空间感知的缺陷和多感觉前庭信息整合异常［22］。此外，Lee［18］为了更加清楚地解释心理因素在PPPD 患者影像学中的影响，发现当控制情绪因素后，枕叶、额叶与顶叶之间的功能连通性增加反而没有统计学差异。同时发现焦虑的严重程度与视觉皮质和额叶皮质之间的连通性呈正相关，这些改变说明焦虑与神经质人格使得PPPD患者更加依赖视觉。

2.2 任务态功能磁共振成像（ts-fMRI） 任务功能核磁通过声音和视觉等刺激观察PPPD 患者大脑的活动，有助于了解PPPD患者大脑的神经活动与任务相关的认知行为之间的联系。在声音诱发的前庭刺激和视觉运动刺激过程中，PPPD 及慢性主观性头晕在多模前庭皮质区域的活动减少。在声音诱发前庭刺激的研究显示，CSD 患者与对照组相比，其岛叶、额叶、扣带回、海马等大脑功能减退，同时岛叶与颞上回、枕中回、海马、颞上回等脑区连通性下降［23］。随后的两项关于视觉刺激的功能性核磁显示，相较于水平运动，垂直运动增加了PPPD 患者头晕严重程度，同时发现视觉皮质活动性增强［24］。视觉皮质活动在垂直运动期间增加，解释了PPPD患者在直立姿势下头晕症状加重的原因，说明PPPD患者高度依赖视觉。由于PPPD 患者具有焦虑、抑郁、神经质等明显的人格特征，为此研究人员进一步研究了神经质和内向性人格对于PPPD 患者大脑活动和连通性的影响，发现在垂直运动和水平运动过程中，伴有较高水平的神经质PPPD 患者在视觉刺激时额下回的活动性增强，以及左侧额下回与双侧视觉脑区连通性增强［25］。这两项视觉刺激功能核磁更加清楚地表明，神经质人格增强了PPPD患者关于视觉信息的脑内活动与连通性，这可能是PPPD患者通过增强视觉信息来促进前庭代偿的方式。

由此可以发现无论是在任务态功能核磁还是静息态功能核磁中，PPPD 患者脑功能异常都是以前庭-视觉-前额叶网络内活动和功能连接异常为主，这也解释了PPPD患者的持续性前庭症状，以及过度依赖视觉而非前庭觉的生理机制。

3 单光子发射计算机断层成像研究

单光子发射计算机断层成像（Single photon emission computed tomography， SPECT）被广泛地应用于评估精神和神经系统疾病，可以用来评估患者脑内代谢差异。脑代谢与脑血流能够反映疾病的病理和生理变化，因此采用SPET 技术分析PPPD 患者脑血流变化有助于了解PPPD 的潜在病理机制［26，27］。目前有报道使用SPET技术分析PPPD患者与健康对照者的脑血流变化［28］，对比发现，PPPD 患者左侧后岛叶、双侧颞上回、右侧额下回、中央前回等脑区血流明显降低，而双侧小脑灌注升高。脑血流改变区域与先前PPPD 功能神经影像学研究一致［18，23］。这些区域的脑血流变化再次证实，PPPD 患者存在多感觉前庭、认知以及姿势控制障碍［28］。

综上，利用神经影像学技术和单光子发射计算机断层成像技术有助于了解PPPD 疾病的神经生物学机制，上述研究表明PPPD患者的多感觉前庭处理和空间认知相关区域之间的大脑结构、功能和连通性下降，而与视觉处理区域的功能和连通性增强。同时，这些结构异常也会发生在其他前庭疾病中，提示这些区域的改变可能是前庭适应不良及代偿机制。由于PPPD患者常伴有焦虑抑郁等情绪问题，这些因素也会调节大脑结构和连接模式。因此，在解释PPPD 患者脑结构和功能改变需要考虑其他因素的影响，如情绪共病、触发因素等。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘寅负责查阅文献并撰写论文；吴彤负责文献收集及修改；项颗负责文章写作思路；孙莉负责设计、指导及定稿。