二甲双胍联合恩格列净对2型糖尿病合并肥胖患者指标控制的研究

蔡彩敏，吴荔嘉，曾国富，蔡玉梅，陈燕媚

(厦门市海沧医院，福建 厦门 361026)

2型糖尿病(T2DM)是临床常见的内分泌系统疾病，属于慢性进展性疾病，使机体胰岛素分泌功能出现障碍，导致血糖水平升高。肥胖引起的胰岛素抵抗(IR)及糖脂毒性是T2DM患者发病的危险因素。流行病数据显示，我国T2DM合并肥胖患者发病率占据总人口的10%，发病率且逐年增加已经全球关注的重点问题。T2DM合并肥胖患者机体内血糖(PG)及糖化血红蛋白(HbA1c)长时间保持高浓度，细胞内钙离子浓度异常表达后可导致胰岛素分泌障碍并诱导IR产生[1-2]。IR可导致胰岛素对机体糖份的摄取能量下降，其诱发原因具有多样性，多属与肥胖、疾病及家族遗传史相关。目前，T2DM合并肥胖患者的临床中药物是主要用药物治疗方法，双胍类药物二甲双胍是一线药物，临床广泛使用[3]。二甲双胍优点是能够加快胆汁排泄，药物代谢能力强，而在健康人体内无作用，安全性较高。钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂恩格列净是2014年8月经美国FDA认证的具有控制血糖的新型降糖药物，可以与其他降糖药物联合应用在降低血糖的同时还可降低心血管疾病发生风险[4]。本文观察二甲双胍联合恩格列净对血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗的研究，为疾病用药选择提供药物参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2019年1月～2021年6月厦门市海沧医院内分泌科住院的T2DM合并肥胖136例患者作为研究对象，纳入标准：①《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》中的T2DM相关诊断标准[2]，两次空腹血糖(FPG)>6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PBG)>7.7 mmol/L；②HbA1c≥7%；③经运动及饮食干预后血糖控制不佳；④依从性较佳；⑤肝肾功能正常；排除标准：①合并血液系统疾病；②合并心脏、肾脏等重要器官病变者；③妊娠期或哺乳期女性；④对本文研究药物存在过敏史者；⑤参与其他临床项目研究者。136例患者按照随机数字表法分为对照组及试验组，均68例，两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。所有患者或家属均了解本研究内容，并签署知情同意书。

表1 两组基线资料比较

1.2方法：两组均进行糖尿病饮食控制、适量运动及保持情绪稳定等。对照组口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370，规格：0.5 g*20 s)初始剂量为0.5 g/次，2次/d，或850 mg，1次/d；随餐服用。当病情加重时，可以根据病情增加0.5 g/w，或每2 w增加0.85 g，每天最大剂量不超过2 g/d，分次服用。成人最大推荐剂量是2.55 g/d。对需要进一步控制血糖的患者，剂量可加至2.55 g/d(即0.85 g/d，3次/d)；口服安慰剂片2片，早晚餐前30 min服用，安慰剂片均由成都恒瑞制药有限公司提供，安慰剂外观、颜色、气味、包装与二甲双胍片一致，共治疗6个月。

试验组患者采用二甲双胍联合恩格列净片治疗，二甲双胍治疗方案同对照组，恩格列净片[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德国)，上海勃林格殷格翰药业有限公司分装，国药准字：H20201008，规格：10 mg*10 s]，患者每日空腹或进食后口服10 mg/次，1次/d，共治疗6个月。

1.3观察指标

1.3.1血糖水平：治疗前后，术前在入组时，治疗后为用药12 w后，收集患者空腹肘部静脉血3 ml，3 500 r/min离心10 min后保留患者血清，采用电化学发光发对空腹血糖(FPG)、2 h PBG及HbA1c进行检测，仪器利用贝克曼AU5800全自动生化分析仪。

1.3.2空腹胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：治疗前后两组患者分别采集空腹静脉血，分离保留血清-80℃保存。固相酶联免疫吸附试剂盒(上海罗氏医疗器械)检测FINS，后计算两组患者HOMA-IR。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。

1.3.3代谢指标：两组治疗前后静脉血置于EP管中抗凝，直至血清完全分离。离心分离沉淀血清，以4 000 r/min速度离心10 min，上清液置于-80℃下等待检测。检测指标：血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1.3.4肝肾功能：①肝功能：治疗前后，隔夜收集患者3 ml静脉血，分离血清，检测如下指标：碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)。TBIL、DBIL采用购自厦门海菲生物技术公司的钒酸盐法试剂盒检测；ALP、GGT水平采用速率法，试剂盒购自上海信帆生物。②肾功能：采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测胱抑介素C(CysC)水平。应用酶法检测肌酐(Scr)水平，采用脉酶紫外速率法检测BUN水平。CysC试剂盒来自利德曼股份有限公司。

1.3.5不良反应:观察并记录两组患者治疗期间出现的头痛、恶心呕吐、尿路感染、低血压、低血糖不良反应，计算发生率。

2 结果

2.1两组治疗前后血糖水平比较:治疗前，两组FPG、2 h PBG及HbA1c水平均差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，两组血清中FPG、2 h PBG及HbA1c水平均降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血糖水平比较

2.2两组治疗前后FINS及HOMA-IR表达比较:对照组及试验组治疗前后FINS分别为(47.66±5.11)μIU/ml、(48.02±5.20)μIU/ml，差异无统计学意义(t=0.407，P=0.684)，HOMA-IR表达3.91±0.44及4.02±0.31，差异无统计学意义(t=1.685，P=0.094)；治疗后，两组患者FINS及HOMA-IR表达均改善，试验组FINS及HOMA-IR分别为(23.50±2.89)μIU/ml及2.25±0.18，均低于对照组的(26.84±3.30)μIU/ml、2.64±0.29，差异有统计学意义(t=6.279、9.422，P<0.001)。

2.3两组治疗前后代谢指标比较：两组患者治疗前TC、TG、HDL-C及LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后均改善，与对照组相比，试验组患者TC、TG及LDL-C均降低，HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后代谢指标比较

续表3 两组治疗前后代谢指标比较

2.4两组治疗前后肾功能：两组治疗前的肾功能CysC、Scr及BUN的水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，与试验组相比，对照组肾功能指标均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肾功能

2.5两组不良反应比较:对照组治疗期间不良反应发生率为17.65%，试验组为14.71%，两组比较差异无统计学意义(χ2值=3.043，P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较[n(%),n=68]

3 讨论

T2DM合并肥胖患者属于代谢紊乱所导致的代谢疾病，近些年T2DM合并肥胖患者发病率一直居高不下，且机体长时间存在血糖浓度升高可累及其他器官损伤，如糖尿病足、糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变等，病死率较高。因此T2DM合并肥胖患者血糖控制十分重要。

T2DM合并肥胖疾病是终身性疾病，患者胰岛功能损伤，导致血糖分泌及吸收功能失调，血糖水平升高。相关学者认为，血糖控制不佳是导致T2DM合并肥胖患者合并并发症的主要原因，英国一项调查研究显示，糖尿病肾病(DN)死亡主要原因就是血糖升高，因此有效控制血糖对于改善T2DM合并肥胖患者并发症及预后具有重要意义[4]。T2DM合并肥胖患者血糖水平起伏不定，容易反复，主要包含FPG、2 h PBG及HbA1c水平升。Bbba B研究表示，HbA1c在T2DM表达水平随着血糖水平的升高而增加，通过了解其水平有利于了解临床疗效[5]。本文研究说明二甲双胍联合恩格列净片控糖效果更佳。二甲双胍是T2DM治疗基础药物，靶向器官主要为肝脏，可以特异性抑制NADH-Q氧化还原酶活性而限制葡萄糖合成，进而抑制肝脏糖异生。温泉等研究表示，二甲双胍可以通过激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)活性而调控肝脏糖异生限速酶而降低血糖水平[6-7]。恩格列净属于SGLT-2抑制剂之一，主要通过靶向SGLT-2蛋白而降低血糖，SGLT-2主要分别在肾脏是否可在其他器官中表达未见报道。恩格列净控制作用主要在于通过抑制患者肾脏组织中SGLT-2表达，降低葡萄糖被肾小管吸收加快排除可以有效降低外循环系统中血糖水平。刘向阳研究表示，对肥胖T2DM患者采用恩格列净联合二甲双胍可以有效控制血糖，本文与之研究结果相似[8]。

本文研究说明二甲双胍联合恩格列净片可以改善胰岛素抵抗，恢复其功能进而改善血糖。T2DM合并肥胖患者FINS及HOMA-IR表达升高表示机体具有较强的胰岛素抵抗，高胰岛素抵抗可以降低靶细胞对胰岛素敏感性而导致血糖水平升高，这与T2DM合并肥胖疾病发生发展密切相关。二甲双胍在增加外周组织对葡萄糖的摄取的同时还可以增加相关组织对胰岛素的敏感性而缓解胰岛素抵抗。已有文献证实，恩格列净可以通过增加胰腺组织中胰岛β细胞敏感性而改善其胰岛功能，进而改善胰岛素抵抗[9]。

本文研究说明恩格列净联合二甲双胍可以显著改善T2DM合并肥胖患者代谢紊乱。T2DM合并肥胖患者临床表现为血脂代谢水失衡，血脂TG、TC及LDL-C表达升高，HDL-C含量降低,机体葡萄糖稳态遭到破坏。TC是由乳糜微粒、低密度脂蛋白等组成，其水平升高会导致心血管疾病产生。TG水平升高会加重T2DM合并肥胖病情增加脂肪细胞活性，降低胰岛功能的作用。LDL-C在T2DM合并肥胖患者血浆中表达降低，并表示，其水平降低会增加糖尿病患病风险。二甲双胍可以发挥较好抗代谢紊乱作用，二甲双胍可以通过增加胰岛素敏感性，降低脂质过氧化物反应进而发挥改善代谢紊乱的作用。SGLT-2蛋白是胆固醇合成关键因子，表达激活后可以升高机体TC、TG及LDL-C水平而增加胆固醇的堆积，提高代谢紊乱。恩格列净抗代谢紊乱机制在于通过靶向抑制SGLT-2蛋白进而抑制了脂质合成，从而改善代谢紊乱。王志国[10]研究表示，在糖尿病小鼠中采用恩格列净与二甲双胍灌胃后均可以显著改善小鼠脂质代谢紊乱，认为与抑制SGLT-2活性相关。

本文研究说明恩格列净可显著改善T2DM患者肾功能损伤。恩格列净是一种新型降糖药物,主要经对肾脏近端小管的SGLT2产生抑制,促使葡萄糖经尿液向体外排泄。部分动物及体外研究显示,对于DKD患者来说SGLT2抑制剂具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用,可有效降低肾小球损害,缓解肾间质受损程度,具有较为理想的肾脏保护作用。本文研究认为恩格列净与二甲双胍并不会增加患者治疗副作用。文献证实，恩格列净不可应用于T1DM患者，存在酮症酸中毒风险，临床可出现呼吸困难、恶心呕吐及腹痛等，因此合并酮症酸中毒患者避免使用恩格列净，但是认为恩格列净不会增加T2DM患者不良反应的风险较小。

综上所述，2型糖尿病患者口服二甲双胍联合恩格列净可以显著改善血糖及糖化血红蛋白，降低胰岛素抵抗，平衡代谢紊乱，不良反应少，值得推广应用。