肺隐球菌病合并多发骨质、皮肤损害1例并文献复习

赵阳阳 李平 闫玉杰 冯友繁 魏小芳 伏媛 黄秀娟 李青芬 张启科

(1.甘肃省人民医院血液科,兰州 730000;2.静宁县中医医院内科,静宁 743400)

隐球菌病是由酵母样新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的亚急性或慢性深部真菌病。

20世纪80年代以来,隐球菌感染发病率随艾滋病的流行而上升,目前已成为艾滋病患者最常见的机会性感染之一,但国内易感人群仍以免疫缺陷者、长期应用广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂的患者为主。近年来,关于免疫功能正常人群感染的病例也日渐增多。隐球菌主要侵犯中枢神经系统和肺,但亦可侵犯骨髓、皮肤、黏膜和其他内脏[1-3]。现报道1例新生隐球菌感染肺脏,同时骨及皮肤受损的病例。

1 临床资料

患者,男,36岁,2022年3月19日因胸闷气短3个月余入院,患者自述3个月前无明显诱因出现胸闷、气短,无畏寒、发热,无咳嗽、咳痰,无咯血等不适,未诊治,入院前1个月患者症状逐渐加重,伴间断发热,最高体温39.0 ℃,外院就诊行胸部CT提示：①左肺空洞占位;②左肺下叶结节;③双肺感染;④少量心包积液;⑤胸椎骨质增生、骨质疏松;⑥胸5、7、9、10楔形改变;⑦考虑双侧肋骨多处陈旧性骨折。患者为求进一步诊治,以“肺肿物”收治入院。否认艾滋病、结核及其他传染病史,无禽类接触史,无外伤史。

入院查体 双下肢皮肤可见大量皮疹,表面脱屑(见图1),胸壁压痛,胸椎椎体压痛阳性,胸骨隆起。

实验室检查 血常规：白细胞：12.3×109/L,中性粒细胞%：90.0%,血红蛋白：129 g/L,血小板：202×109/L;生化全项：肝、肾功能及血糖、血脂均正常;呼吸道各类病原体DNA检测可见流感嗜血杆菌阳性;白介素2受体：859 U/mL,HIV抗体阴性;血清肿瘤标志物均正常。结核菌特异性细胞免疫检测阴性;真菌感染二项：曲霉半乳甘露聚糖定量：0.59(<0.5S/CD);1,3-β-D葡聚糖：22.4 pg/mL(60～100 pg/mL),痰病原学检查均阴性。脑脊液常规、生化、细胞学及培养均为阴性,头颅核磁未见异常。免疫功能：IgG 6.17 g/L(8.6～17.4 g/L),IgA 0.60 g/L(1.0～4.2 g/L), IgM 1.05 g/L(0.5～2.8 g/L),补体C3,补体C4均正常。

影像学检查 胸部增强CT：双肺多发异常密度灶,考虑炎性病变;胸骨、双侧肋骨及胸椎骨质密度不均,胸椎多个椎体略变扁,考虑多发性骨髓瘤,建议ECT检查(见图2、3)。L轻链(lambda light chain)：2.91 g/L,K轻链(kappa light chain)：4.24 g/L。ECT：胸骨、双侧多根肋骨及脊柱多个椎体骨质代谢异常活跃灶,考虑为恶性病变。PET-CT：全身多发骨质疏松,以脊柱椎体及盆骨诸骨为著,结合临床可符合多发性骨髓瘤改变,并胸5、7、9、10椎体压缩性骨折,多发肋骨骨折：双肺多发团片状密度增高灶,左肺上叶尖后段病灶空洞形成,伴FDG高摄取,结合临床及病理,符合肺部炎症。双肺条索灶,双侧胸腔及心包少量积液。

诊断过程 肺部恶性肿瘤?骨肿瘤?多发性骨髓瘤?进一步完善：免疫固定电泳：IgM及轻链L弱阳性;骨髓细胞形态学：浆细胞2%;骨髓活检：送检骨髓伴出血,可见成熟小淋巴细胞及浆细胞,伴纤维组织增生;骨髓活检免疫组化：未见原始细胞增多及髓外转移性恶性肿瘤。骨髓流式细胞学：未见异常单克隆性浆细胞群体。染色体核型分析：46,XY[20]。TCR基因重排：阴性;免疫球蛋白(Ig)基因重排组套：阴性。CT引导下经皮肺穿刺、肋骨穿刺活检提示： (左肺上叶)结合免疫组织化学及组织化学染色结果：符合慢性炎病理改变,伴广泛变性、坏死,合并真菌感染(隐球菌)(见图4～6)。 (肋骨)少许骨及骨髓组织：红骨髓(造血成分)与黄骨髓(脂肪成分)比例大致正常。红系、粒系比例未见明显异常,可见巨核细胞。未见明确肿瘤细胞未见转移性病变。诊断为肺隐球菌病。

治疗 给予氟康唑400 mg 1次/日治疗,治疗2周后体温正常出院,出院继续服药。随访3个月,患者再无发热,骨痛明显好转,皮肤皮疹均消退。

2 讨 论

隐球菌存在于土壤、鸽类、水果、牛奶及正常人体中,其他鸟类如金丝雀、鹦鹉、麻雀、野鸡、云街等的粪便中偶然亦可找到隐球菌。引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌,两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母样菌,在体外为无荚膜或仅有小荚膜,进入人体内后很快形成厚荚膜,有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强[1]。

呼吸道传播是人体重要感染途径,常见感染部位为中枢神经系统和肺,皮肤和骨骼等感染较少见[4-8]。本例侵犯肺、骨骼及皮肤等多个部位。肺隐球菌病早期临床表现不明显,约1/3患者无明显症状,或在体检时发现,少数患者可出现低热、咳嗽咳痰、胸闷气短、呼吸困难等症状[9-10],急性重症多见于服用免疫抑制患者,临床表现为严重急性下呼吸道感染,有高热、呼吸困难等症状,伴有明显的低氧血症,可发展为急性呼吸衰竭,如不及时诊治,病死率较高[5,8]。本例患者初期表现为胸闷气短,后期出现发热及骨痛、皮肤瘙痒,考虑后期出现播散性感染。肺隐球菌病极易误诊,尤其是对于合并骨损害的患者,临床上极易误诊为肺恶性肿瘤性疾病或其他肿瘤骨转移等。本例患者肺部占位性病变,伴骨质破坏,同时有血清免疫固定电泳阳性,不除外多发性骨髓瘤。但行骨髓相关检查后排除多发性骨髓瘤及其他浆细胞疾病。

图1 患者诊断时双下肢皮肤损害

血清蛋白电泳技术可用于鉴别血清蛋白的分布情况,对一些疾病如肝硬化、肾病、各种肝病、多发性骨髓瘤等均有提示和辅助诊断价值,其另外一个作用是用于鉴别M蛋白。血清免疫固定电泳用于鉴别M蛋白的类型,对多发性骨髓瘤具有诊断价值[11],但在感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤性疾病中均可出现阳性[12-13]。本例患者血清免疫固定电泳示IgM弱阳性,轻链L弱阳性,电泳图形在γ球蛋白区,可见于炎症、感染的急性感染发病初期[14],完善相关检查后排除浆细胞疾病、自身免疫性疾病及肿瘤性疾病,故血清免疫固定电泳阳性考虑与感染相关。

肺隐球菌感染的影像学表现复杂多样,易与其他肺部疾病,如肺结核、肺炎、肺部肿瘤等影像表现交叉重叠[15-17]。文献报道[18-19]肺隐球菌的特异性CT表现为病变位于胸膜下端,形态上主要变现为单发结节或肿块,往往合并分叶征、晕征、支气管充气征以及毛刺征等。但对于肺隐球菌的诊断,组织学活检仍为“金标准”。该患者胸部CT提示左肺空洞占位,疑似肿瘤病变,行胸部增强CT考虑肺部炎性病变,PET-CT检查,提示多发骨骨质疏松,左肺上叶尖后段病灶空洞形成,伴FDG高摄取。影像学表现不特异,行组织活检后诊断为肺隐球菌病。通常可通过经皮肺穿刺活检、经支气管镜肺活检及等方法得到组织标本,临床上结合临床表现以及显微镜检查结果进行诊断,再通过真菌培养或组织染色加以确认。

肺隐球菌病的治疗方案,需结合患者的免疫状态制定,主要使用的药物有氟康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体、氟胞嘧啶。如果氟康唑不能耐受或禁忌的患者,可使用伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑。若药物治疗无效可考虑手术治疗[1,20]。本例患者年轻且无免疫功能缺陷,给予氟康唑治疗后患者临床症状及体征均明显好转,复查胸部CT肺部包块较前明显缩小,目前仍在随访治疗中。

隐球菌感染累及骨及皮肤者临床上较少见,其临床表现及影像学特征缺乏特异性,确诊主要依靠组织病理学和病原学检查,及时诊断及治疗后,多数患者预后良好。当临床上出现不能解释的骨骼病变时应注意隐球菌感染可能,特报道此病例以引起临床医师关注。