新型冠状病毒疫苗在慢性肾脏病患者中的效果评价

周佳玥 陈红波

自新型冠状病毒肺炎（COVID-19）爆发以来，其迅速传播的特点和多种突变变种的出现，对人类健康和经济发展产生了巨大的影响。COVID-19 的病原体新型冠状病毒（SARS-CoV-2）可通过其刺突蛋白（S）和血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用进入细胞，激活NF-κB 相关的炎症小体，产生下游的细胞因子风暴，从而诱导全身炎症和器官功能障碍的出现[1]。由于免疫力低下、各种并发症等，慢性肾脏病（CKD）患者成为了感染COVID-19 的高危人群，其中不乏接受透析甚至是肾移植的患者。除了保持社交距离，做好个人防护等保护性措施以外，接种针对SARS-CoV-2的疫苗已经成为了有效减缓COVID-19 传播的一项重要手段。目前，已有越来越多的证据表明接种疫苗对CKD 患者起保护性作用。现将新冠疫苗的选择及接种新冠疫苗对CKD 患者的效果综述如下。

1 CKD 患者是感染COVID-19 的高危人群

SARS-CoV-2 可通过ACE2 进入宿主细胞。ACE2 可以和S 蛋白CD-147 相互作用，对受体产生负性调节，进而导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的积累，引起非对抗性肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的激活，从而激活NF-κb 相关的炎症小体，引起血管收缩，全身炎症的表现[2]。而在CKD 患者中，RASS 的过度激活很常见，尤其是在伴有糖尿病的CKD 患者中，RAAS 的活性通常难以被RAAS 抑制剂改变[3]。欧洲肾脏病协会及欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）认为CKD 患者是感染COVID-19 的最高危人群。在定义CKD 的肾小球滤过率（eGFR）阈值以下，患者患COVID-19 的风险明显增加，而随着eGFR 的降低，该风险会进一步增加，且在接受肾脏替代治疗的患者中风险最高[4]。一项meta 分析表明，与普通COVID-19 患者相比，同时伴有CKD 的患者，其全因死亡率和住院治疗的风险显著增加，而同时患有CKD 和急性肾损伤（AKI）的COVID-19 患者预后更差[5]。另据文献报道，和普通人群相比，终末期肾脏病患者，如进行维持性透析、接受肾移植等，其与COVID-19 相关的发病率和死亡率风险更高[6]。

2 CKD 患者的新冠疫苗选择

接种新冠疫苗的主要目的是为了建立人群对SARS-CoV-2 的免疫。目前已研发出近300 种新冠疫苗，其中有超过100 种正处于临床试验阶段。由于CKD 患者更容易感染COVID-19 且感染后风险较高、预后较差，而选择合适的新冠疫苗进行接种可以帮助其产生抗体，在某种程度上有效抵御COVID-19。目前常见的有病毒载体疫苗、mRNA 疫苗、重组亚单位疫苗及灭活疫苗四类。

2.1 病毒载体疫苗 病毒载体疫苗主要包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、慢病毒载体疫苗、麻疹病毒载体疫苗、弹状病毒载体疫苗等。目前，腺病毒是在新冠疫苗研发中最常用且最先进的病毒载体，这类疫苗常见的包括Ad26.COV2.S 和ChAdOx-1。在相关临床试验中，Ad26.COV2.S 预防中重度危重症和重度危重症的有效率分别为66.1%和85.4%[7]，ChAdOx-1 则分别为79.0%和100.0%[8]。

2.2 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗的基本机制是基于某种能够编码目标抗原核酸分子的载体，将mRNA 输送到人类宿主的靶细胞中，从而允许宿主细胞制造靶蛋白并表达抗原以引发免疫反应。当携带抗原的病原体入侵时，宿主的免疫系统可以迅速触发体液和细胞免疫应答，从而预防疾病的发生[9]。迄今为止，较常见的mRNA 疫苗有mRNA-1273 和BNT162b2。相关临床试验表明，mRNA-1273 和BNT162b2 对新冠肺炎的有效预防率分别为94.1%[10]和95%[11]。

2.3 重组亚单位疫苗 蛋白质亚单位疫苗利用蛋白质分子作为免疫原，可在注射后引起免疫应答。新冠病毒S 糖蛋白是其包膜的主要成分，对受体结合、融合、病毒进入来说至关重要，是宿主免疫防御的目标。NVX-CoV2373 和ZF2001 就是目前较常见的重组亚单位新冠疫苗。但目前，该类疫苗的Ⅲ期临床试验还未将CKD5d 期及肾移植患者纳入[12]。

2.4 灭活疫苗 灭活疫苗由人工培养的病毒颗粒组成，不具有复制和感染的能力。接种该疫苗后，人体免疫系统会将这种病毒颗粒识别为免疫原，从而诱导免疫反应的发生。目前主要有3 种灭活新冠疫苗得到了美国EUA 认证，分别是CoronaVac、BBIBPCorV 和Covaxin。相关临床研究表明，在接种CoronaVac 后的第28 天，受试者体内中和抗体的血清转化率达到90.0%～95.6%[13]。BBIBP-CorV 和Covaxin 预防新冠肺炎的有效率分别为78.1%[14]和80.6%[9]。

3 新冠疫苗在CKD 患者中的效果

目前，临床上已开展多项针对不同阶段的CKD患者接种新冠疫苗效果的研究，但在当前的新冠疫苗Ⅲ期临床试验中，只有39.4%的受试者患有轻度至中度CKD，93.5%的Ⅲ期临床试验排除了使用免疫抑制剂的受试者[12]。因此，要评估CKD 各个阶段的患者接种新冠疫苗的效果可能会有些困难。对于CKD3-5 期的患者来说，该病可能会影响新冠疫苗的效果，因为长期使用免疫抑制剂可能会破坏其适应性免疫应答，从而影响中和抗体的水平和IgG 滴度[15]。

3.1 新冠疫苗在服用免疫抑制剂的CKD3-5 期患者中的效果 在治疗伴有肾小球肾炎（GN）的CKD 时，如原发性GN 或自身免疫疾病介导的GN，通常会使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。对于狼疮性肾炎，皮质类固醇或其他免疫抑制剂（如环磷酰胺和霉酚酸等）常被用于维持疗法。对于肾病综合征，如微小病变或局灶性节段性肾小球肾炎，高剂量的泼尼松龙（高达1 mg/（kg·d）]可用于降低蛋白尿的严重程度和肾小球滤过率下降的风险。然而，对于长期使用激素的CKD 患者来说，新冠疫苗在其体内的效力可能会降低。研究表明，长期使用强的松[剂量为（6.5±5.8）mg]会抑制mRNA 疫苗接种后中和抗体的产生[15]。虽然目前新冠疫苗的接种并未将长期使用糖皮质激素的CKD 患者排除在外，但这些患者体内的中和抗体可能会较健康接种者少。且新冠疫苗在接受其他常见免疫抑制方案患者中的免疫原性还需要进一步研究。因此，对于服用免疫抑制剂的CKD 患者来说，可能需要考虑接种加强针或实施其他疫苗策略。

3.2 新冠疫苗在接受透析的CKD 患者中的效果由于合并症、频繁的侵入性操作以及拥挤的透析环境，透析患者是感染COVID-19 的高危人群。一些主要的肾脏病学会，如国际肾脏学会、美国肾脏学会、欧洲肾脏病协会及欧洲透析和移植协会等，均认为该弱势人群应优先考虑接种新冠疫苗。在透析人群中，确诊感染COVID-19 后的血清转化率接近100%，但这种免疫反应的持久性及其转化为保护性免疫的程度尚未明确[16]。

Lacson 团队选择了来自8 个州30 家诊所的186例透析患者进行研究，发现大多数血透患者在接种了两针BNT162B2 或mRNA-1273 疫苗后都能产生免疫应答，且短期内的抗刺突蛋白抗体水平良好[17]。Schrezenmeier 等[18]的研究包括了43 例血透患者和44 名年老的健康人，研究使用的是BNT162b2 新冠疫苗。该团队发现，和健康对照组相比，血透患者在接种第二针疫苗后的3～4 周表现出延迟但强烈的免疫反应。而Goupil 等[19]则发现，接种单剂BNT162b2疫苗未能在大多数未感染新冠的血液透析患者中引发体液免疫反应。和普通新冠患者相比，有过COVID-19 感染史的血透患者抗体反应延迟。Labriola 等[20]对在血透室感染了COVID-19 的血透患者进行了研究，发现这些患者在新冠症状出现后的第1个月内都形成了特异性抗体。然而，其IgG 水平在3个月内逐渐下降，这种血清学变化可能预示着疫苗接种的效果降低。从这个角度来看，CKD 患者受损的免疫系统可能难以建立针对新冠病毒的充分适应性免疫。因此，随着透析患者开始接种新冠疫苗，定期监测其体内抗体水平以确定最佳免疫计划至关重要。此外，正在进行的研究也应该阐明特定疫苗是否对慢性透析患者具有特定优势。

3.3 新冠疫苗在接受肾移植患者中的效果 对于肾移植患者来说，移植后持续使用免疫抑制剂对保持移植器官的功能至关重要。肾移植患者主要使用的免疫抑制剂包括皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢类药物、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和共刺激通路阻断剂等[21]。

皮质类固醇类是肾移植患者避免排斥反应的一线策略，围手术期和术后应立即使用大剂量糖皮质激素。长期使用激素可能会影响mRNA 疫苗接种后中和抗体的产生[15]。

钙调神经磷酸酶抑制剂通常与皮质类固醇一起应用于肾移植患者。研究发现，持续使用钙调神经磷酸酶抑制剂的受试者在接种了第1 剂mRNA 新冠疫苗后血清阳性反应较少[22]。另外，Ali Hsuan 的团队已证实，在接受基于钙调神经磷酸酶抑制剂维持治疗方案的患者中，第1 剂mRNA 疫苗诱导的保护作用较正常人减弱[23]。据此，肾移植患者应尽快接种第二针。

霉酚酸是常见的用于肾移植术后的抗代谢类药物。该药可以抑制鸟苷单磷酸核苷酸的合成，从而减少B 细胞或T 细胞的增殖。研究表明，霉酚酸的使用剂量和接种新冠疫苗后的免疫应答水平呈负相关[24]。

mTOR 抑制剂在器官移植患者中的应用正在逐渐增长，与钙调神经磷酸酶抑制剂相比，使用mTOR抑制剂的优点在于移植后患者出现糖尿病和恶性肿瘤的发生率更低，肾毒性也更低。Garcia 等[25]研究发现，新冠病毒介导的细胞因子风暴高度依赖于mTOR-磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK）-蛋白激酶B（Akt）通路，但新冠病毒增殖和触发mTOR 激活信号之间的确切机制尚未明确。因此，mTOR 抑制剂也许可以通过抑制细胞因子风暴在新冠肺炎感染中发挥治疗作用。关于疫苗的效力，使用mTOR 抑制剂的肾移植患者在接种新冠疫苗后，其体内中和抗体的产生可能会受到影响[12]，具体情况仍需进行进一步研究。

由于免疫抑制剂在肾移植患者中广泛使用，该群体也成为感染新冠肺炎的高危人群。在美国，mRNA新冠疫苗已被用于实体器官移植受者。根据该项研究，共有741 名受试者接种了BNT162b2（54%）或mRNA-1273（46%）疫苗，其中有1 人在接种后出现移植排斥反应[26]。早期研究表明，疫苗往往在CKD 早期接种效果更佳，如在使用免疫抑制剂和接受肾移植之前接种，则更能为CKD 患者提供保护[27]。美国移植学会也建议肾移植患者在移植前2 周或移植后1～6 个月内注射疫苗，以获得最佳效果。因此，对于肾移植患者而言，接种新冠疫苗的安全性应该大于出现移植器官功能障碍的风险。然而，据研究表明，肾移植患者在接种mRNA 疫苗后，血清转换率低于50.0%，且只有37.5%的患者出现了体液反应[28]。根据Kamar 等[29]的研究，实体器官移植受者在第三次接种mRNA 新冠疫苗后，其体内S 蛋白的中和抗体滴度是足够的。基于上述研究，对肾移植患者来说，也许需要增加新冠疫苗的接种次数，以保证其体内存在足够的体液反应。

4 新冠疫苗在CKD 患者中的不良反应

由于免疫力低下、伴有各种并发症等原因，CKD患者通常担心接种新冠疫苗会加重病情，引起免疫功能进一步紊乱，因此这一群体接种疫苗的意愿较低。Borja 等[30]的一项研究对1746 名CKD 患者（其中肾移植患者283 名，腹膜透析患者171 名，维持性血透患者1116 名，CKD3-5 期患者176 名）在接种新冠疫苗后出现的不良反应进行了归纳统计，较为常见的不良反应包括接种部位局部疼痛、头痛、乏力、肌痛，均可在休息后得到有效缓解；部分患者出现了发热、淋巴结肿大、皮肤瘙痒等情况，只有极少数患者出现了较为严重的全身不良反应。而在这四组人群中，肾移植患者出现不良反应的概率最高，其次分别为维持性血透患者、腹膜透析患者和CKD3-5 期患者。由此可见，大部分CKD 患者在接种新冠疫苗后并未出现病情加重或免疫受损的情况。因此，作为COVID-19 的易感人群，CKD 患者应积极接种疫苗，建立免疫，最大程度降低COVID-19 对这一群体的危害。

5 小 结

COVID-19 的大流行对CKD 患者的生命安全构成了巨大威胁，因为CKD 患者是感染该病的高危人群，且死亡率更高。因此，接种新冠病毒中和抗体疫苗是防止CKD 患者出现重症的重要干预措施。然而，CKD 的严重程度和免疫抑制剂的使用可能会影响新冠疫苗的效果。抗代谢药物的使用可能会阻碍中和抗体的发展。基于上述研究结果，CKD 患者在COVID-19 大流行期间，除了正确佩戴口罩、保持社交距离之外，还应定期接种新冠疫苗，甚至增加剂量，以获得对SARS-CoV-2 的适应性免疫。