山东省超药品说明书用药专家共识（2022版）系列
——抗肿瘤药物超药品说明书用药专家共识

王珺, 侯宁*，张文, 张莉

1山东第一医科大学附属省立医院药学部，济南 250021；2山东第一医科大学附属肿瘤医院/山东省肿瘤防治研究院/山东省肿瘤医院，济南250117

1 背景介绍

药品说明书是经国家药品监督管理部门核准的法定文书，应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品，是医护人员、药师及患者购置、储存、使用药品的重要参考资料，具有法律的约束性及临床适用性［1］。但经调研，临床应用的药品有的尚存在药品说明书信息缺失、内容不完善等情况；另一方面由于药物临床试验周期长、新药研究涉及特殊人群的临床试验难以开展等原因，使部分药品说明书中的适应症、用法用量等信息往往滞后于临床实践。随着临床实践的快速发展，目前批准上市的药品尤其是抗肿瘤药物尚不能完全满足患者的用药需求，一些具有高级别循证医学证据的用法等未能及时在药品说明书中明确规定。为指导临床规范开展特殊情况下的诊疗，近年来国家卫生健康委发布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》［2-3］和《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》［4］（以下简称《管理办法（试行）》），对医疗机构提出了严格的管理要求。

超药品说明书用药（off-label drug use，OLDU）又称“药品说明书外用法”［5］。全球已有多国立法允许合理范围内的OLDU，包括美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、日本［6］。我国于2022年3月起施行的《中华人民共和国医师法》［7］中规定“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。这是我国首次将循证医学下的OLDU写入法律，明确授权医师在符合一定条件下可以OLDU［8］。

OLDU在不同国家和医学学科中广泛存在，一项对美国全科诊所常用药物的审查显示，约有21%存在OLDU情况［9］。OLDU在特殊人群（如备孕期、妊娠与哺乳期期、儿童、风湿免疫及老年患者）、罕见病、精神病学及肿瘤学等领域更为常见［10-12］。

OLDU是发现药物新用途的一种具有成本效益的策略，可极大限度地提高药物的治疗价值，为患者提供了更多的治疗选择。但由于抗肿瘤药物潜在的毒副作用和较高的价格，若在没有专业指导的情况下进行OLDU，可能会出现法律、经济及安全性问题。另外，经调研发现真实世界临床OLDU用药缺乏充分的、明确的、有循证医学证据支持的规范性、实用性且可读性强的支撑资料，各医疗机构超说明书用药管理体系尚需进一步完善。基于此，山东省药学会循证药学专业委员会组织成立了山东省超药品说明书用药专家委员会及项目工作组，历时半年多，编写了《山东省超药品说明书用药专家共识（2021年版）》（以下简称《共识》）［13］，经过1年的临床实践与反馈，结合临床需求和用药实际，经专家组论证形成更新版《山东省超药品说明书用药专家共识（2022年版）》目录（以下简称《共识》（2022版）［14］，对《共识》［13］药物品种进行了删减增补，凝练形成 156 个品种、247 项推荐意见。

2 我国抗肿瘤药物管理

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（Inter-national Agency for Research on Cancer，IARC）发布的2020全球癌症负担数据显示［15］，我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新发癌症患者456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第1位，癌症防治形势仍然十分严峻。随着新型抗肿瘤药物不断涌入临床，临床规范诊疗与合理使用新型抗肿瘤药物已成为各医疗机构药事管理的重要工作之一。

为了加强医疗机构抗肿瘤药物临床应用管理，规范抗肿瘤药物的合理使用，国家卫生健康委于2020年12月组织制定了《管理办法（试行）》［4］，并于2021年3月1日起施行，提出抗肿瘤药物临床应用实行分级管理。此外，其第二十四条对抗肿瘤药物的OLDU管理提出推荐使用意见：“医疗机构应当遵循诊疗规范、临床诊疗指南、临床路径和药品说明书等，合理使用抗肿瘤药物。在尚无更好治疗手段等特殊情况下，应当制订相应管理制度、技术规范，对药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据，依次是其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。”

2021年6月，为贯彻落实《管理办法（试行）》［4］，国家卫生健康委制定了《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标》（2021版）［16］，其中指标6为住院患者抗肿瘤药物拓展性临床使用比例，该指标包括临床使用药品未注册用法。

此外，为规范新型抗肿瘤药物临床应用，2018年国家卫生健康委制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2018版）［17］，并且每年进行修订完善。目前已更新至《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2021版）［3］，其在抗肿瘤药物的OLDU管理方面与《管理办法（试行）》［4］一致。

3 国内外抗肿瘤药物OLDU情况

由于肿瘤亚型的多样性、开展临床试验的难度以及监管机构对新药的延迟批准等多种原因，OLDU在肿瘤科中发生的频率相对较高［18］。部分抗肿瘤药物并没有标明安全、有效的适应症，在肿瘤类型、联合用药、治疗方案及疗程等方面并未精确标记。根据美国癌症协会的报告［19］，多达一半的抗肿瘤药物存在OLDU的情况。相关文献提示［20］，13%～71%的成年癌症患者在治疗过程中接受了至少1次OLDU，癌症住院患者的OLDU约占18%～41%。一项关于美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中OLDU的回顾性研究显示［21］，2011～2015年美国食品药品监督管理局（Food and Drug AdministrationFood and Drug Administration，FDA）批准的47种用于成人血液病或实体癌的药物，在NCCN指南中推荐的适应症中有39%超过了FDA批准的适应症。随后21个月的随访中，FDA批准了其中的6个适应症。NCCN指南中的OLDU推荐大多数基于随机对照试验及Ⅲ期临床研究的数据或是基于药物机制，推荐用于没有有效治疗方案的罕见癌症或亚组［22］。

2011年一项在我国某大型医院进行的关于评估抗肿瘤药物OLDU情况的研究发现，71.12%肿瘤患者接受了OLDU，有40.56%的处方为OLDU，其中多数OLDU的依据是NCCN指南［23］。2021年发表的一项基于我国2008～2010年医疗保险数据分析的回顾性研究显示［24］，20种常用的抗肿瘤药物在10%～61%的病例中超药品说明书使用，比例较高的药物有奥沙利铂（42%）、长春地辛（28%）、伊立替康（27%）、多西他赛（25%）等。

4 《共识》（2022版）抗肿瘤药物研究情况与方法

山东省超药品说明书用药专家委员会项目组召集各工作组收集山东省内多家有代表性的大型医疗机构，经药事管理与药物治疗学委员会批准备案的OLDU目录，按照学科应用领域完成了分类梳理、数据清洗及补充完善。抗肿瘤药物工作组完成了循证及评价工作，查阅了国外药品说明书收录情况、Micromedex数据库中的OLDU相关信息及大量国内外业内主流指南和专家共识，并在全网查询了相关药物的临床Meta分析和随机对照临床试验等文献资料，根据专家委员会制定的证据等级及推荐标准评估循证证据和级别。从有效性、安全性、经济性多维度考量［25］，初步列出了推荐建议，进一步征求临床专家意见并结合临床实际用药情况。经过多次专家论证会讨论凝练成最终目录，其中抗肿瘤药物共有15个品种，36项推荐意见（见表1）。

5 总结

抗肿瘤药物的OLDU情况广泛存在，近年来随着国家对抗肿瘤药物管理的重视及循证医学的发展，山东省药学会循证药学专业委员会发挥行业学会的专业引领的重要作用，编写了具有指导性和实用性的《共识》［13］。旨在基于充分的循证医学证据，规范药物超说明书使用，为尚未满足的临床用药需求和药学审方提供循证参考依据，促进了抗肿瘤药物的规范管理与合理的 OLDU。《共识》（2022版）［14］抗肿瘤药物超药品说明书目录（见表1）所列药品来自临床用药实践，以列表方式列出证据等级及推荐意见，便于临床查阅使用。

《共识》（2022版）［14］目录中尚有其他循证证据级别高且临床需要的新型抗肿瘤药物未被收录，后续经论证后将逐步进行更新纳入。同时，笔者在循证实践中也发现有些过度使用的抗肿瘤药物尚缺乏循证证据，今后尚需加强相关应用的药事管理，积极开展抗肿瘤药物临床安全性研究与监测以及患者获益评估等方面的研究与探索，为临床合理用药提供理论依据。